• intravenózní trombolýza (IVT) je standardem terapie akutní iCMP
  • čím dříve je trombolýza zahájena, tím vyšší je šance na dosažení rekanalizace a je nižší riziko ICH, mortality a dependence  [Emberson, 2014]
    • mortalita: <3 h HR 1, 3-4.5h HR 1.14,  >4.5h HR 1.22   Mortalita v závislosti na čase podání IVT (Emberson, 2014) 
    • mRS 0-1:  <3 h OR 1.68, 3-4.5h OR 1.26,  > 4.5h HR 1.07  Efekt IVT v čase (Emberson, 2014)
  • pacient indikovaný k léčbě mozkového infarktu IVT má být léčen v KCC nebo IC a po dobu minimálně 24h od zahájení léčby IVT má být hospitalizován na JIP

Trombolytika

Altepláza (ACTILYSE)

  • altepláza (ACTILYSE) je tkáňovým aktivátorem plasminogenu a je dlouhodobě standardem terapie akutní iCMP
    • od 1/2019 je Actilyse schválena SUKLem i u pacientů ve věku 16-17 let (na základě dat SITS-ISTR registru)
  • plánovaná mechanická trombektomie není důvodem k nepodání IVT !!   → viz zde
    • nerandomizované studie naznačují lepší výsledky u kombinované terapie  [Mistry, 2017]  [Goyal, 2018]
    • při splnění kritérií pro indikaci MT nečekat na případný efekt IVT

Tenektepláza (METALYSE)

  • alternativou k altepláze do 4.5h je tenektepláza (METALYSE)
    • geneticky modifikovaná tPA se zesílenou fibrinovou specifitou a delším poločasem, umožňujícím bolusové podání
    • v dávce 0.25 mg/kg bolusově je alternativou k tPA u pacientů indikovaných k MT  (AHA/ASA 2019 IIb/B-R)
      • studie EXTEND-IA TNK   prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT  
    • v dávce 0.4 mg/kg bolusově může být alternativou k tPA u pacidentů s lehkých deficitem a absencí okluze velké tepny  (AHA/ASA 2019 IIb/B-R)
    • meta-analýza 5 studií prokázala noninferioritu TNK oproti tPA  [Burgos, 2019]
  • jiná fibrinolytika nejsou doporučena  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
Relevantní klinické studie
Relevantní klinické studie

ALTEPLÁZA

  • NINDS – prokázán efekt tPA do 3 hodin od vzniku iCMP – mRS 0-1/3měsíce:  39% vs 26% (placebo)
  • ECASS 3  prokázán efekt tPA do 4,5 hodin od vzniku iCMP
  • SITS-MOST  efekt tPA do 4,5 hodin
    • analýza dat on-line registru SITS
    • srovnatelné výsledky běžné klinické praxe s výsledky randomizovaných studií
  • metaanalýza 9 studií (n=6756)  [Emberson, 2014]
    • možný efekt až do 5. hodiny
    • efekt je nezávislý na věku a tíži deficitu
    • šance na zlepšení roste s časnějším podáním

TENEKTEPLÁZA

  • NOR-TEST  (bolus  0.4 mg/kg, maximum 40mg vs. tPA 0.9 mg/kg)
    • n=1100, okno 4.5 hodiny, median NIHSS 4
    • podobné výsledky jako tPA
  • EXTEND-IA TNK  
    • TNK 0.25 mg/kg vs tPA do 4.5 hodiny
    • okluze velké tepny, podání před následnou MT
    • lepší výsledky než tPA
  • aktuálně probíhají studie TASTE and ATTEST2, srovnávající tPA aTNKase u pacientů bez plánované MT

Výhody a nevýhody IVT

  • není třeba speciálního vybavení
  • rychlé zahájení terapie
  • nízká cena
  • úzké terapeutické okno
  • nízká účinnost u větších trombů
    • plná rekanalizace okluze terminální ACI~10%, M1~20%   Šance na rekanalizaci po podání IVT s ohledem na lokalizaci trombu
  • riziko krvácení
  • četné kontraindikace (postupně se řada z nich stala relativními)

Indikace IVT

Čas od vzniku CMP   (AHA/ASA 2018)

< 4.5 h

  • věk 18 let , <3 h bez horní hranice
    • risk / benefit léčby osob < 16 let není znám
    • od 1/2019 je actilyse schválena SUKLem i u pacientů ve věku 16-17 let (na základě dat SITS-ISTR registru)
  • omezení v čase 3-4.5h jsou relativní  (oficiálně věk < 81 let, bez DM+stroke v anamnéze, NIHSS <26, CT bez ischemie > 1/3 ACM,pacient neužívá antikoagulační terapii)

4.5-9h

  • dle CT perfúze (RAPID)  – kritéria studie EXTEND (2018)
  • zatím není v guidelines

> 4.5h neselektovaně

  • u okluze AB je akceptována IVT i mimo okno 4.5h

Wake Up Stroke (WUS)

  • → viz kontraindikace – specifické situace dle doporučení Cerebrovaskulární sekce ČNS
  • MR mozku s lézí na DWI bez korelátu ve FLAIR, přičemž DWI  léze je <1/3 povodí ACM   (AHA/ASA 2019 IIa/B-R)
    • při absenci změn ve FLAIR je předpoklad trvání CMP <4.5h (pozitivní výsledky randomizované studie WAKE-UP
  • CT mozku s normálním nálezem nebo s nálezem časných ischemických změn v < 1/3 povodí ACM nebo na základě vyšetření multimodální CT nebo MR (doporučení CV sekce)

+

Významný neurologický deficit 

  • původní hranice NIHSS ≥ 4
  • lze trombolyzovat i lehčí deficit (mild stroke – NIHSS 0-5), který ale bude pacienta handicapovat (např. homonymní hemianopsie, afázie, lehká paréza u klavíristy apod)  (AHA/ASA 2019 I/B-R)
  • u lehkého neinvalidizujícího deficitu IVT nepodávat (AHA/ASA 2019 III/B-R)
  • při okluzi tepny lze podat i při lehkém deficitu ⇒ stav může kolísat a řada pacientů s akutní okluzí tepny nakonec zprogreduje, pokud není dosaženo rekanalizace (užitečnou pomůckou k detekci periferních okluzí je CTP se systémem RAPID)
  • trombolýza u okluze a.centralis retinae (CRAO)  → viz zde

Postup při podání IVT

Trombolýzu zahájit co nejdříve od příjezdu pacienta do nemocnice. Žádné z vyšetření by nemělo oddálit její zahájení. 

Tzv.  Door-To-Needle Time ( DTN) by měl být pod 45-60 minut, u nekomplikovaných pacientů lze bolus zahájit do 10-20 minut

Iniciální vyšetření pacienta a monitorace

  • kladen důraz na ultra rychlé podání bolusu IVT (u nekomplikovaného pacienta do 10-15 minut !)
    • tento postup vyžaduje logistická opatření v rámci iktového centra
    • řada center již nezavádí před TL močový katetr, 2.flexilu ani neprovádí EKG
    • ev. kontraindikace je dobré ověřit telefonicky či v dokumentaci ještě před příjezdem pacienta
    • v rámci urychlení léčby jsou také testovány přednemocniční mobilní iktové jednotky (sanitka s CT). Cost-benefit je zatím nejistý, jedna z analýz neprokázala lepší mRS 0 a 1 ve srovnání se standardní péčí, nicméně nebyl ani vyšší výskyt hematomů  [Kunz, 2016]
  • rychlé klinické vyšetření vč zhodnocení NIHSS, vitálních funkcí,  TK+TF,  ověřit čas vzniku, kontraindikace
  • rychle provést CT mozku nativ (pro indikaci IVT stačí)
    • není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
    • hyperdenzní znamení medie není KI IVT   AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • rutinní použití MR k vyloučení microbleeds není doporučeno (AHA/ASA 2019 I/B-NR)
  • vždy zvážit risk-benefit IVT  (AHA/ASA 2019 I/C-EO)
  • minimalizovat riziko stroke mimics (především vyloučit hypoglykémii), nápomocné jsou nálezy na zobrazovacích metodách (především CTA/CTP)
  • pokud nejsou kontraindikace, pak aplikovat bolus tPA 
    • není třeba čekat na výsledky koagulací,  pokud není důvodné podezření na trombocytopenii či poruchu krvácení nebo pokud pacient neužívá antikoagulancia nebo je užívání antikoagulancií nejisté  (AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • postup při užívání NOAK → viz zde
  • poté ev. doplnit CTA/CTP a zvažovat endovaskulární léčbu

Příprava infúze, dávkování

  • lahvička s 10mg, 20mg nebo 50mg alteplázy se ředí přiloženým roztokem
  • v lahvičce s t-PA je podtlak, proto se vpichuje převáděcí kanyla nejprve do lahvičky s vodou
  • ředení infúze:  1mg/1ml
  • roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)

 

  • ACTILYSE 0.9 mg/kg  
    • 10% úvodní bolus i.v. (aplikace pomalou 2-5 min injekcí)
    • zbytek během 60 min injektomatem
    • max. dávka v indikaci léčby iCMP je 90mg
  • pokud po obdržení laboratoří zjistíme hodnoty INR > 1.7 , aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušena

Péče během trombolýzy

  • monitorace vitálních funkcí
  • před i po TL udržovat TK < 185/105 mmHg
    • měření TK první 2 hod. á 15 min., poté  á  30 minut  po dobu 22h
    • při dekompenzované hypertenzi a parenterální antihypertenzní terapii měřit častěji (á 5 min)   protokol korekce TK během TL
    • agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED  k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem  [Anderson, 2019]
  • sledovat možné krvácivé komplikace (místa vpichu, dásně, GIT, urogenit. trakt, ev. v místě poranění) a alergické reakce vč. angioedému (více zde)
  • monitorace NIHSS ev. GCS
    • při vzestupu NIHSS ≥ 4 body (pokud není důsledkem např. pomocí TCCD prokázané reokluze) a u nově vzniklých prudkých bolestí hlavy zvážit zstavení IVT a provedení ko CT
  • ev. TCCD monitorace
    • pouze opakovaná vyšetření s určením TIBI , kontinuální monitorace (sonotrombolýza) není mimo klinické studie doporučena!
  • u pacientů s okluzí velké tepny organizovat již v průběhu IVT (bridging terapie) endovaskulární intervenci a nečekat na dokončení IVT  (šance na rekanalizaci velké tepny je u samotné IVT malá, např. u okluze terminální  ACI je to <10%
  • kritéria přetrvávající okluze:
    • nedojde ke zlepšení kliniky (snížení NIHSS o < 40%)
    • na TCD/TCCD TIBI ≤ 3

Po trombolýze

  • statim odběry KO a hemokoagulace (aPTT, INR, fibrinogen)  za 6 a 24 hodin od TL
  • kontrolní biochemie za 12-24 hodin
  • kontrolní CT mozku za  22-36 hodin
  • precizní kompenzace TK v prvních 24 hodinách  (< 180/105 mm Hg) – první 2 hodiny á 15min, pak á 30 min ev. dle aktuální situace
    • agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED  k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pouze pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem. [Anderson, 2019]
  • PMK zavést buď před trombolýzou nebo minimálně 60 min. od ukončení IVT
  • v prvních 24 hod. nezavádět NGS, centrální žilní katetr a neprovádět arteriální punkce
    • při vitální indikaci počkat alespoň 30 minut od ukončení infúze, APTT a INR musí být v normě
    • preferovat punkci v.femoralis před v.scl.
  • zákaz aplikace i.m. injekcí během IVT a 60 min po ní
  • zákaz antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách od TL
  • antiagregační terapie v prvních 24 hodinách
    • nepodávat IV aspirin do 90 minut od zahájení IVT (viz studie ARTIS)  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
    • současně s IVT nepodávat abciximab
    • standardně antiagregancia nasadit po 24h, pokud kontrolní CT vyloučilo hemoragickou komplikaci
    • antiagreganci lze podat  i do 24h od podání IVT s ohledem na komorbidity, pokud má tato léčba prokazatelný benefit (např. po akutním stentingu, současný AIM apod.)  (AHA/ASA 2019 IIb/B-NR)
    • event. miniheparinizaci jako prevenci DVT zahájit za 24 h od IVT

→ antiagregace v akutním stadiu CMP