ISCHEMICKÉ CMP / KLASIFIKACE A ETIOPATOGENEZE

CADASIL

(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)

  50 x  –  vloženo 30.12.2019 , poslední aktualizace 09.05.2020

  • dědičné onemocnění, při kterém dochází k postížení bílé hmoty mozkové následkem četných infarktů v povodí arteriol, obvykle v oblasti capsula externa, thalamu, bazálních gangliích, mozkovém kmeni, rovněž temporopolárně v mozkových hemisférách
  • patří mezi leukodystrofie
  • postihuje jedince starší 30 let (většinou mezi 40-50. rokem)

Patofyziologie

  • progresivní degenerace hladkých svalových buněk v cévách v důsledku patologické akumulace NOTCH 3 v bazální membráně  (osmiofilní granula v elektronové mikroskopii)  ⇒ porucha autoregulace, hypoperfúze, ischemizace
  • gen zodpovědný za patogenezi CADASIL byl objeven v roce 1996
    • mutace v genu NOTCH 3 na 19. chromozomu – exony 2-24, > 200 mutací
  • generalizovaná angiopatie, vaskulární komplikace jsou téměř výlučně cerebrální

Klinický obraz

  • v úvodu jsou většinou migrény (mezi 20-30. rokem)
  • po 35. roce se objevují TIA nebo iCMP (vč. “klinicky němých”)
    • většinou lakunární infarkty
  • progredující subkortikální lakunární infarkty jsou podkladem pro neuropsychiatrické příznaky
    • poruchy nálady, deprese, apatie
    • zpomalené psychomotorické tempo s poruchou exekutivních funkcí
    • progrese kognitivních poruch až do obrazu demence
  • další příznaky se odvíjí od množství a lokalizace infarktů
    • paretická symptomatologie
    • ataxie
    • pseudobulbární syndrom
    • močová inkontinence
    • poruchy zraku a řeči
  • popisovány jsou akutní reverzibilní encefalopatie (často s epi projevy), které spontánně regredují, ale mohou se opakovat.  [Schon, 2003]
    • dif dg vyloučit neuroinfekt apod

Diagnostika

Anamnéza

  • typicky výskyt TIA/iCMP v mladším věku, často při absenci cévních rizikových faktorů
  • postupná progrese kognitivních poruch
  • migréna
  • ev. pozitivní rodinná  anamnéza

Zobrazovací metody

  • CT zobrazuje nespecifické hypodenzity v bílé hmotě
  • MR mozku detekuje hypointenzity v T1 a hyperintenzity v T2    [Stojanov, 2015]
    • typicky rozsáhlé konfluentní léze bílé hmoty
    • oproti Binswangerově chorobě je výrazné postižení capsula externa a temporálních laloků  Oproti Binswangerově chorobě je nápadné výrazné postižení capsula externa a temporálních laloků  Oproti Binswangerově chorobě je výrazné postižení capsula externa a temporálních laloků
      • léze jsou patrné už v asymptomatickém stadiu
    • lakunární infarkty v bazálních gangliích, periventrikulární bílé hmotě a pontu
    • microbleeds   → viz zde
CADASIL - hyperintenzní léze v pólu temporálního laloku na MR FLAIR
CADASIL - hyperintenzní léze v pólu temporálního laloku na MR FLAIR
CADASIL - extenzivní leukoencefalopatie na MR FLAIR

Neurosonologie

Laboratorní metody

  • kožní biopsie (systémová arteriolopatie) – při biopsii je nutné zachytit podkoží s cévami, fixace v glutaraldehydu
    • elektronový mikroskop – detekce granulárního osmiofilního materiálu (GOM) ve stěně cév
    • imunohistochemie – průkaz intravaskulárních depozit v hladké svalovině cévní stěny pomocí moklononálních protilátek proti NOTCH3  [Joutel, 2001]
  • genetické vyšetření
Zajištění biopsie a genetického vyšetření ve FN u sv. Anny v Brně
Zajištění biopsie a genetického vyšetření ve FN u sv. Anny v Brně
  • Histologie (FNUSA)
    • odběr I chir. kl.  (2350) – aby bylo zachyceno podkoží, fixace glutaraldehyd nebo nativně – nutno ihned odnést ke zpracování
    • domluvit současně laboratoř – kl. 3237
    • vyhodnocení PAÚ(kl. 3231)
  • Genetika (Fakultní dětská nemocnice , budova G, 3.patro)
    • s sebou žádanku K, tel 532234489 / 4625
Diagnóza možná
  • mladší věk, TIA / lakunární infarkty
  • progredující demence
  • typický nález na MR
  • suspektní rodinná anamnéza (údaje nekompletní)
Diagnóza pravděpodobná
  • pozitivní kožní biopsie
    • průkaz GOM v tunica media v ELM
    • pozitivní imunohistochemické vyšetření
  • pozitivní rodinná  anamnéza (spolehlivé údaje)
Diagnóza jistá
  • průkaz patologické mutace NOTCH3 na 19.chromozomu
 CADASIL Scale   [Pescini, 2012]
 Max 25 bodů, skóre ≥15 predikuje dg CADASIL
 Migréna1
 Migréna s aurou3
 TIA / iCMP1
 TIA / iCMP ≤50 roků2
 Psychiatrické poruchy1
 Kognitivní poruchy / demence3
 Leukoencephalopatie s propagací do temporálních laloků1
 Leukoencephalopatie s propagací capsula externa5
 Subkortikální infarkty2
 Rodinná anamnéza (1 generace)1
 Rodinná anamnéza (2 generace)2

Diferenciální diagnostika

  • Binswangerova choroba    Leukoareóza
    • starší jedinci, četné vaskulární rizikové faktory, systémová ateroskleróza
    • není postižení temporálních laloků
  • CARASIL (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)
    • mutace HTRA1 genu pro serinovou peptidázu – chromosom 10q (10q25.3-q26.2)
    • klinicky podobné CADASIL + bývá alopecie a spondylosis deformans
    • v kožní biopsii nejsou GOM granula
    • na MR arteriolopatické změny + arc sign (v T2 hyperintenzita spojujcí pedunkly napříč pontem)
  • Susacův syndrom  
    • není postižení temporálních laloků
    • klinicky retinopatie, porucha sluchu
  • MELAS
  • primární cerebrální angiitis (PACNS)

Terapie

Mediamentózní léčba

  • korekce krevního tlaku
  • antiagregancia a statiny
    • klinická efektivita není u obou léků prokázána
    • při nálezu mikrohemoragií na MR je současně vyšší riziko krvácení při antiagregační léčbě [Oh, 2008]
  • acetazolamid (DILURAN) 1 tbl. (250mg)/ d
    • dle některých prací zlepšuje hemodynamiku a zvyšuje CBF  [Huang, 2010]  [Park, 2011]
    • referováno příznivé ovlivnění migrén, stran prevence ischemických změn efekt nejasný
  • často bývá popisováno zvýšeni homocysteinu v séru ⇒ doporučována kyselina listová
  • nekouřit
  • symptomatická terapie psychických poruch
    • neuroleptika
    • antidepresiva
    • nejsou data o symptomatickém účinku denepezilu (ARICEPT) na kognitivní funkce [Dichgans, 2008]
  • profit tPA a antikoagulace nejistý, je zvýšené riziko krvácení
  • k léčbě migrény u těchto pacientů nejsou doporučovány triptany s ohledem na možné vyšší riziko provokace iktu

Rehabilitace a kognitivní tréning