ISCHEMICKÉ CMP / KLASIFIKACE A ETIOPATOGENEZE

Neurosarkoidóza

Poslední aktualizace 03.03.2024

  • sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění neznámé etiologie, které obvykle postihuje mladší lidi (nejčastěji ve věku 25-50 let), častěji ženy
  • neurosarkoidóza = projev sarkoidózy v centrálním nervovém systému
  • postižení nervového systému je označováno jako neurosarkoidóza ( ~ 5%)
    • vzácné, ale závažné onemocnění (~ 5-10 % případů); prevalence se v literatuře liší, některé případy mohou být asymptomatické nebo oligosymptomatické
    • většinou doprovázena systémovými příznaky a nitrohrudním postižením
    • izolované postižení nervového systému je vzácné  [Hodge, 2007]
  • diagnstika je náročná; je postavena na kombinaci klinického obrazu, zobrazovacích vyšetření, a histologii

Patogeneze

  • přesná příčina sarkoidózy není známa.
    předpokládá se, že jde o aberantní imunitní reakci na neznámouz noxu u geneticky predisponovaného jedince; vzniká oligoklonální buněčná odpověď s typickou akumulací CD4+ Th1 lymfocytů a aktivovaných makrofágů v místě postižení
  • histologicky se u neurosarkoidosy jedná o tvorbu granulomů v CNS
    • léze obsahují T lymfocyty, makrofágy a epiteloidní buňky
  • sarkoidóza bývá spojena se zvýšenou syntézou ACE (angiotenzin konvertující enzym) a 1,25-dihydroxycholekalciferolu s následnou hyperkalcemií a hyperkalciurií
  • dále bývá zvýšený imunoregulační index v tekutině z bronchoalveolární laváže
    • odráží nerovnováhu mezi pomocnými (CD4+) a supresorovými (CD8+) T-lymfocyty a obvykle vykazuje zvýšený poměr CD4+/CD8+

Cévní postižení u neurosarkoidózy

  • typickým projevem neurosarkoidózy je spíše progresivní encefalopatie než mozková příhoda  [Brown,1989]
  • nicméně byly publikovány kazuistiky popisující kombinaci neurosarkoidózy a CMP  [Corse, 1990]   [Nakagaki, 2004]    [Hodge, 2007]
  • na vzniku CMP se mohou podílet různé mechanismy:
    • arteriolopatie v důsledku perivaskulárního granulomatózního zánětu
    • kardioembolizace při kardiomyopatii či arytmiích
    • komprese velkých tepen granulomy
    • zánět stěny vělkých tepen s tvorbou trombů (arteritis)
    • poruchy koagulace a fibrinolýzy  [Hasday, 1988]
    • trombóza splavů (⇒ žilní infarkt)

Klinický obraz

  • postižení CNS se objevuje v 5-10% případů, většina z těchto nemocných vykazuje současné extracerebrální postižení
  • klinicky dominují ložiskové příznaky, org. psychosyndrom, epi záchvaty
  • při míšním postižení se většinou jedná o subakutní průběh, jsou typické dlouhé míšní T2 léze přes 3 segmenty s nepravidelným enhancementem, byly popsány ale i kratší multifokální léze bez enhancementu
  • definitivní diagnóza sarkoidózy je stanovena na základě biopsie, která prokáže nekaseifikující granulomy
 Nejčastěji bý­vají  postiženy:
  • plíce (> 90 %)
  • lymfatic­ké uzliny
  • kůže (erythema nodosum)
  • oči (uveitis anterior > posterior)
  • horní cesty dý­chací
  • kosti a klouby
  • kostní dřeň a slezina, játra
  • nervový systém (5%)
Nitrolební léze
  • meningeální postižení (10-25%)
  • hydrocefalus (10%)
  • parenchymové postižení (50%)
  • vaskulopatie (5-10%)
  • kraniální neuropatie (50-75%)
    • nejčastěji n.II, V, VII, V, VIII
  • diabetes insipidus ev. jiné endokrinní poruchy
Míšní léze
  • infiltrují meningy a míchu, velké extramedulární granulomy komprimující míchu jsou vzácné
  • klinicky většinou subakutní / chronická myelopatie, může vzniknout i sy kaudy equiny
  • typické jsou T2 hyperintenzní  léze přes 3 segmenty s nepravidelným enhancementem (popsány byly i kratší multifokální léze bez enhancementu!) – dif dg akutní transverzální myelitida
Periferní neuropatie (15%)
  • mononeuritis multiplex
  • kraniální neuropatie
  • polyradikulopatie, plexopatie
  • Guillain-Barrého syndrom
  • symetrické senzomotorické, senzitivní nebo motorické polyneuropatie
Myopatie
  • symptomatické i asymptomatické
  • biopsie prokáže typické granulomy s obrovskými buňkami

Diagnostika

Při multifokálním postižení nervového systému by se diferenci­álně diagnosticky mělo vždy uvažovat o sarkoidóze.

CT / MR mozku a míchy

  • neurosarkoidóza může postihnout různé nervové struktury; preferovanou diagnostickou metodou je magnetická rezonance
  • leptomeninální postižení je nejlépe patrné na MRI s kontrastem; enhancement může být nodulární nebo difuzní
  • parenchymové léze jsou nejlépe patrné na T2 obrazech
    • granulomy jsou hyperintenzivní v T2, často lokalizované v periventrikulární bílé hmotě, hypotalamu, hypofýze nebo mozkovém kmeni
    • jsou spíše malé, některé ale mohou mít až několik centimetrů v průměru
    • mohou se postkontrastně sytit
    • spinální granulomy mohou způsobit mass efekt v páteřním kanálu
  • kraniální neuropatie (zejména n. VII a II)
  • hydrocefalus v důsledku obstrukce likvorových cest granulomy
  • DWI může prokázat čerstvou ischemii
  • MR nálezy u neurosarkoidózy nejsou specifické a mohou napodobovat jiné stavy, jako je roztroušená skleróza, lymfom CNS nebo infekční meningitida; výsledky MRI musí být interpretovány společně s klinickými nálezy a dalšími diagnostickými testy.
Neurosarkoidóza v MR obraze

Likvor

  • až ve 30% je likvorologický nález normální
  • patologické nálezy:
    • lymfocytární pleocytóza
    • zvýšená hladina bílkovin
    • snížená hladina glukózy
    • pozitivní oligoklonální pásy

Zvýšená hladina ACE v séru a likvoru

  • enzym konvertující angiotenzin (ACE) je produkován epiteloidními buňkami, které jsou součástí granulomů
  • zvýšení menší jak dvojnásobek horního limitu normy není diagnostické
  • při zvýšení nad dvojnásobek normy je diagnóza sarkoidózy pravděpodobná, ale nález není specifický (↑ u TBC, histoplazmózy, Crohna apod)
  • hodnota sérového ACE je také ovlivněna polymorfismem genu pro tento enzym a není jej použít u pacientů léčených inhibitory ACE

Sérová hladina Ca a gamma globulinu

  • hyperkalcinemie a hyperkalciurie je podmíněna nekontrolovanou konverzí 25-cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol – aktivní vitamin D3).
  • ke konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, a proto se hladina vápníku normalizuje při terapii kortikosteroidy.
  • častěji se projeví v letním období, kdy se vápník zvýšeně resorbuje střevem také při zevní aktivaci vitamínu D
  • hypergamaglobulinemie bývá častým nálezem; obvykle je detekováno zvýšení hladsin IgG, IgA i IgM bez monoklonální gamapatie
  • cirkulující imunokomplexy (CIK) bývají zvýšeny u akutní formy

RTG a HRCT plic

  • přítomna intrathorakální hilová lymfadenopatie s predilekcí v horní a střední části plic
  • léze jsou lokalizovány podél bronchovaskulárních svazků a lymfatických cév
  • na rtg hrudníku se rozlišuje 5 stádií (Scaddingova klasifikace)  (Scadding, 1961)
    • stadium 0 – bez rentgenového průkazu intrathorakální sarkoidózy
    • stadium 1 – oboustranná hilová lymfadenopatie bez postižení plicního parenchymu
    • stadium 2 – oboustranná hilová lymfadenopatie + plicní infiltráty
    • stadium 3 – plicní infiltráty bez hilové lymfadenopatie; onemocnění progreduje a postihuje plicní tkáň jizvením nebo granulomy, zatímco hilové lymfatické uzliny již nemusí být zvětšené
    • stadium 4 – ireverzibilní plicní fibróza, která vede k narušení plicní architektury, ztrátě objemu a případně ke vzniku bul. Toto stadium je spojeno s významnou morbiditou a možností respiračního selhání
  • v současnostri se spíše doporučuje HRCT hrudníku, protože nabízí lepší detekci abnormalit plicního parenchymu, dýchacích cest a také cévních struktur (Levy, 2018)

Biopsie

  • definitivní diagnóza neurosarkoidózy je založena na histologickém potvrzení
  • přímá biopsie mozku je méně častá s ohledem na rizika výkonu
  • diagnózu neurosarkoidózy podpořit biopsie z přístupnějších tkání, která prokáže granulomatózní zánět
    • transbronchiální biopsie (TBB) se upřednostňuje v případech plicního postižení
    • bioptický materiál lze získat i z jiných míst (periferní uzliny, svaly, kůže)
  • biopsie obvykle odhalí nekazeifikující granulomy tvořené shluky zánětlivých buněk bez centrální nekrózy; tyto granulomy jsou často obklopeny lemem lymfocytů a příležitostně fibrózou
    • absence centrální nekrózy pomáhá odlišit sarkoidózu od jiných granulomatózních onemocnění, jako je tuberkulóza a plísňové infekce

PET/CT scan

  • diagnostika mimoplicního postižení
  • radioaktivní glukóza se vychytává v místech s aktivním zánětem (plíce, lymfatické uzliny, slinné a slzné žlázy, srdce, játra, slezina apod.).
  • nedokáže jednoznačně odlišit sarkoidózu a lymfom

Diagnostická kritéria

Diagnóza neurosarkoidózy je:
   možná   

  • klinický i obraz i zobrazovací vyšetření naznačují neurosarkoidózu
  • infekce ani malignita nebyly jednoznačně vyloučeny
  • není patologická verifikace procesu
   pravědpodobná
  • klinický i obraz i zobrazovací vyšetření naznačují neurosarkoidózu
  • infekce, malignita ij iné choroby byly vyloučeny
  • není patologická verifikace procesu
   definitivní
  • klinický i obraz i zobrazovací vyšetření naznačují neurosarkoidózu
  • infekce, malignita ij iné choroby byly vyloučeny
  • pozitivní histopatololgický průkaz

Terapie

  • jasná indikace k léčbě :
    • hyperkalciurie (hyperkalcémie) 
    • závažné orgánové léze (neurosarkoidóza, sarkoidóza srdce, oční formy nereagující na lokální terapii,  zadní uveitida a neuritida optiku, torpidní kožní léze nebo  postižení jiných orgánů)
  • léčba plicního postižení je vzhledem k různorodosti stadií a možné spontánní reverzibilitě značně diskutabilní
    • ke spontánní remisi dochází u 55–90 % pacientů stadia I, u 40–70 % ve stadiu II a u 10–20 % ve stadiu III.
    • dle většiny doporučení nejsou léčeny plicní formy s lehkou (až středně těžkou) poruchou plicních funkcí bez klinických příznaků
    • léčeni jsou sympt. pacienti

Kortikoidy

  • startovací dávka PREDNISON  20–40 mg /d
    • při přidání jiných léků s kortikosteroidy šetřícím účinkem (methotrexát, azathioprin a jiné níže uvedené) lze dávku kortikoidů snížit
    • efekt léčby se předpokládá během prvních 6 týdnů a vyhodnocuje se po 3–6 měsících.
    • při efektu se pomalu snižuje dávka na 5–10 mg/d a pokračuje se celkem 6–12 měsíců
  • při těžkém průběhu pulsní léčba – SOLUMEDROL  0,5-1g/d po dobu 3 dnů

Imunosupresiva

  • pokud  nedojte k udržení remise při snížení prednisonu < 10 mg/d, jsou indikováni k terapii léky šetřící kortikoidy.
  • metotrexát 10 mg/týden 3-6 měsíců u rezistentních forem onemocnění, často v kombinaci s kortikoidy
  • IMURAN (azathioprin)  2-2.5mg/kg/d 3-9 měsíců

    • při postižení CNS  dávka 150 mg/d
  • v rámci experimentální léčby cyklosporin A, mykofenolát mofetil, takrolim, tyto léky se podávají spolu s kortikoidy jako kortikoidy šetřící látky nebo samostatně při intoleranci kortikoidů

Antimalarika

  • PLAQUENIL  (hydroxychlorochin) 200-400mg/d –  zvláště u pacientů s hyperkalcemií, kožním a neurologickým postižením
Kortikosteroidy

Mechanismus účinku

Kortikosteroidy mají výrazný protizánětlivý, antialergický, imunosupresivní a antiproliferativní efekt.

  • s imunitní reakcí interferují steroidy ve fázi rozpozná­ní a prezentace antigenu (snižují schopnost makrofágů produkovat aktivační cytokiny, exprimovat MHC moleku­ly)
  • ve fázi amplifikace imunitní odpovědi (snížením ak­tivace a proliferace specifických T buněk, které rozpoznaly svůj antigen, snížením produkce jejich růstového faktoru IL-2, interferonu-y i tumory nekrotizujících faktorů)
  • i ve fázi efektorové (snížením funkčních schopností makro­fágů v degradaci myelinu, snížením produkce toxických cytokinů, snížením aktivace komplementu, nastartováním protizánětlivých mechanismů).
  • protilátková odpověd je kortikoidy naopak stimulována
  • antiproliferativní efekt glukokortikoidů se nejvíce uplat­ňuje na lymfatických buňkách
    • buněčný cyklus je blokován ve fázi začínající syntézy DNA
    • je stimulována diferenciace buněk a programovaná buněčná smrt
  • protizánětlivý efekt je zprostředkován lipokortiny, jejichž tvorbu, navozují glu­kokortikoidy v buňkách po svém přestupu membránou. Ty působí stabilizaci membrán blokováním účinků fosfolipá­zy A2 – je zabržděna tvorba kyseliny arachidonové, a tím mediátorů zánětu leukotrienů a prostaglandinů.

Dávkování

  • konkrétní rozpis dávek i jejich snižování je uvedeno u jednotlivých indikací

Bolusové podání

  • SOLUMEDROL (methylprednisolon) 1-5 g během 1-5 dní
  • poté následuje po. kůra v sestupné dávce (viz níže)
  • infuze i maximum p.o. dávky podávat v ranních a dopoledních hodinách (napodobení biologického rytmu vylučování korti­zolu nadledvinami)

pozn: Methylprednisolon NELZE nahrazovat ani hydrokorti­zonem (ten je vyhrazen pouze pro substituční léčbu při hy­pofyzárních poruchách) ani dexamethazonem. Oba pre­paráty mají jiné indikační oblasti

Perorální léčba

  • obecně nejčastěji iniciální dávka cca 1 mg/kg/den (max 80mg/d)
  • po několika týdnech postupná detrakce á 5 mg týdně, od dávek 20mg/d podáváme alternující dávky (napr. 5 a 15 mg)
  • ev. kombinace s imunosupresivy (steroid sparing effect)

Opatření v průběhu kortikoterapie

Ochrana žaludeční sliznice a GIT

  • antacida a H2-blokátory
  • při obtížích vždy, jinak preventivně minimální či žádnou terapii

Prevence osteoporózy

  • pokud bude podávání KS delší jak 3 měsíce, je vhodné provést denzitometrii
  • při dlouhodobé léčbě nutná prevence osteoporózy

Steroidní diabetes

  • dietní opatření
  • PAD ev inzulin

ICHS, HT

  • interní sledování

Leukocytosa

  • může být až 20000×106 /ml
  • při absenci klinických známek infektu není důvod k zastavení kortikoterapie

Hypokalémie

  • kontroly iontů, suplementace např. KCl  tbl. 2-3x denně

Současný infekt

  • včas nasadit atb
Azathioprin

azathioprin
IMURAN tbl. 25, 50mg

Mechanismus účinku

  • imunosupresivní antimetabolit, a to buď samotný, nebo častěji v kombinaci s jinými léčivými přípravky (obvykle kortikosteroidy) a léčebnými postupy ovlivňujícími imunitní odpověď
  • azatioprin má lymfostatický efekt (blokáda proliferace T a B buněk), je cytotoxický i vůči prekurzorům hemopoetických buněk
  • terapeutický efekt může být patrný až po týdnech či měsících
  • je podáván velmi často v kombinaci s kortikosteroidy (KS)
    • kombinace umožňuje snížit dávku KS a tím omezit výskyt nežádoucích účinků (kortikoidy šetřící efekt)

Opatření před zahájením terapie

  • před nasazením nutné vyšetření Thiopurin S-methyltransferázy (TPMT)   → viz zde
  • ev. stanovit aktivitu v TPMT v erytrocytech
  • homozygoti pro nefunkční alelu mají kompletní deficit enzymové aktivity, spojený s vysokým rizikem útlumu kostní dřeně (pomalí metabolizátoři). V tomto případě léčbu nezahajujeme

Dávkování

  • úvodu většinou 50mg/d (k prevenci NÚ)
  • poté postupné zvyšování až na 1-3 mg/kg t.hm./den (nejčastěji 2x50mg denně)
    • dávkování má být v uvedeném rozmezí upraveno podle klinické odezvy (která nemusí být patrná týdny až měsíce) a hematologické snášenlivosti
    • po dosažení léčebného účinku musí lékař uvážit, jak při zachování žádaného efektu snížit udržovací dávku na nejnižší možnou míru (někdy stačí 25mg/d)
    • pokud se u pacienta neprojeví zlepšení stavu do tří měsíců od zahájení léčby, je nutno uvažovat o jejím ukončení

Kontroly během terapie

  • pravidelné kontroly KO
    • á 7-14 dní v prvních 8 týdnech
    • poté á 1-3 měsíce
    • při první známce abnormálního poklesu krvinek se musí léčba okamžitě přerušit protože leukocyty a krevní destičky se mohou snižovat i po ukončení léčby
    • pacienty je nutné instruovat, že musejí okamžitě ohlásit jakékoli známky infekce, tvorbu modřin, krvácení nebo jiné projevy útlumu funkce kostní dřeně
    • suprese kostní dřeně je reverzibilní, jestliže se azathioprin včas vysadí
  • kontroly ledvinných a jaterních funkcí
    • při zhoršení parametrů zvážit snížení dávky či vysadit léčbu
    • při hepatopatii či poruše renálních funkcí je nutná i častější kontrola KO

Pravidelné kontroly a dobrá spolupráce mezi lékařem a pacientem jsou základní podmínkou terapie Imuranem a předpokladem bezpečné léčby.

Nežádoucí účinky, komplikace

  • útlum kostní dřeně (hlavně leukopenie, méně anémie a trombocytopenie)
  • hepatotoxicita
  • vyšší riziko nádorů a infekcí (vč. např. PML)
  • idiosynkratická reakce se zvracením ahorečkami – léčbu nutno přerušit
  • vyrážka
  • zažívací potíže, nevolnost, zvracení
  • teratogenní účinek
    •   nenasazovat těhotným ženám
    • u plánované gravidity je třeba zvážit benefit a riziko pokračování léčby
Cyklofosfamid

Cyclophosphamide
ENDOXAN  amp 200mg, 500mg ,1g
ENDOXAN  tbl. 50mg 

Mechanismus účinku

  • cyklofosfamid (CY) je alkylační cytostatikum k léčbě malignit a autoimunitních onemocnění
    • poškozuje DNA reparační mechanismy, imunomodulační efekt se supresí T buněk a snížením produkce protilátek
  • patří mezi oxazofosforiny (ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid)
  • CY  musí být nejprve aktivován do cytotoxické formy mikrozomálními enzymy v játrech. Jaterní cytochrom P450 konvertuje cyklofosfamid na 4–hydroxyfosfamid, který je v rovnovážném stavu s aldofosfamidem. Tyto aktivní metabolity jsou transportovány do tkání, kde jsou neenzymaticky štěpeny na cytotoxické molekuly.

Před zahájením terapie

  • vyloučit těhotenství
  • onkologický screening

Dávkování

  •  v pulzních dávkách 0.5-1g/m2 buď samostatně nebo s metylprednisolonem  → výpočet povrchu těla
    • podat v infúzi s FR 500ml, aplikovat 45 minut, poté proplach 100 ml FR
  • poté ev. přechod na po. medikaci – per os zahajujeme dávkou 1.5-2mg/kg/d (max 200mg) s postupným snížením na 50 mg denně
  • kumulativní dávka není přesně známá, ale odhaduje se na 55 g

Nežádoucí účinky

GIT 

  • nauzea, vomitus, anorexie (hlavně při vyšších dávkách)
  • lze předejít premedikací antiemetiky nebo inhibitory hydroxytryptaminu (např. ondansetron 8 mg tbl. nebo i.v. á 12h).

Hemoragická cystitida

  • dostatek tekutin, léčba  nesmí být podávána večer nebo dokonce na noc (toxické reziduum v moč. mechýři přes noc)
  • podávat UROMITEXAN (amp/400mg)  i.v. + 250 ml FR
    • podat během 15 minut 2 hodiny před a 4 a 8 h po podání CFA
    • UROMITEXAN nezabrání vzniku hemoragické cystitidy u všech pacientů. Proto je každé ráno před zahájením léčby třeba vyšetřit vzorek moči (mikroskopický průkaz erytrocytů) na přítomnost hematurie. Pokud se hematurie vyvine během léčby Uromitexanem a oxazafosforiny (např.CFA) v doporučeném dávkování, je možné s ohledem na závažnost hematurie snížit dávky nebo léčbu oxazafosforiny přerušit

Infekce

Cytopenie

  • lze řešit snížením dávky či přechodným přerušením léčby, regrese do 7-10 dní od vysazení
  • spíše vzácně trombocytopenie s rizikem hemoragie
  • leukopenie je častější u vyšších dávek, stupeň leukopenie koreluje s odolností vůči infekcím

Amenorrhea, neplodnost

    • 12-83% po 4 měsících, závislá na dávce CFA a věku pacientek v době terapie
    • před terapií CFA doporučen odběr oocytů a spermií se zamrazením

Teratotoxicita

    • nesmí se podat těhotným, hlavně ne v 1.trimestru
  • konkrétní rozpis dávek i jejich snižování je uvedeno u jednotlivých indikací

Kontroly v průběhu léčby

  • KO
  • moč+sediment  (mikroskopická hematurie)
  • jaterní testy a renální funkce
  • po ukončení terapie se doporučuje provést onkologický screening