MEDIKACE / ANTIKOAGULACE

Apixaban (Eliquis)

Vloženo 05.12.2019 , poslední aktualizace 16.11.2021

Apixaban (ELIQUIS) je perorální antikoagulans, používané k léčbě a prevenci VTE a k prevenci cévní mozkové příhody u osob s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) prostřednictvím přímé inhibice faktoru Xa. Používá se jako alternativa k warfarinu, která nevyžaduje laboratorní sledování ani dietní omezení. Apixaban patří do skupiny léků nazývaných přímá perorální antikoagulancia (DOAC)

Indikační kritéria

Sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní (po CMP/TIA – studie   AVERROES  a  ARRISTOTLE
Primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovým faktorem (kritéria ZP)
  • městnavé srdeční selhání (NYHA ≥2)
  • hypertenze
  • věk ≥ 75 let
  • DM
Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a jejich prevence – studie AMPLIFY
Prevence VTE u ortopedických výkonů

Kontraindikace

  • přecitlivělost na apixaban nebo na kteroukoli pomocnou látku
  • pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin → použijte Cockcroft-Gaultův vzorec!
    • apixaban kontraindikován při CrCl <15 ml/min (0,25 ml/s)
    • s aplikací apixabanu ve fázi renálního selhání (léčeného konzervativně či hemodialýzou) nejsou zkušenosti
  • klinicky významné aktivní krvácení
  • organické léze nebo stavy považované za významný rizikový faktor pro závažné krvácení
    • současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
    • nedávné poranění mozku nebo míchy
    • nedávný chirurgický zákrok v oblasti mozku, páteře nebo oka
    • nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzmata nebo závažné
    • intraspinální nebo intracerebrální cévní anomálie
  • spontánní nebo farmakologicky navozené poruchy hemostázy
    • významná trombocytopenie či trombocytopatie
  • jaterní onemocnění s koagulopatií
    • KI u těžké hepatopatie
    • používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatopatií (Child-Pugh A /B)
    • u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
  • s podáváním apixabanu v pediatrické indikaci nejsou zkušenosti, nicméně pokračují studie u osob mladších 18 let
  • těhotenství a kojení ⇒ nedoporučuje se
    • nejsou žádné zkušenosti
    • o průchodu transplacentární bariérou nejsou zprávy
    • apixaban je aktivně secernován do mateřského mléka, expozice v mléce je asi 30krát vyšší než v mateřské plazmě, koncentrace je vyšší asi 8krát
  • léčba se nedoporučuje při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp (azolová antimykotika, některá makrolidová antibiotika – klarithromycin a erythromycin)
  • stavy vyžadující VKA (např. mechanická srdeční chlopeň, hyperkoagulační stavy)

Mechanismus účinku

  • přímý, kompetitivní, vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa (fXa)
    • jedná se o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa
  • Inhibován je volný Xa, vázaný v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V i začleněný do fibrinové sítě koagula ⇒ je zajištěna, na rozdíl od nepřímých inhibitorů fXa, dostatečná blokáda faktoru vázaného ve fibrinové síti a a nedochází k sekundární aktivaci koagulace po rozpadu trombu
  • na rozdíl od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (heparin, LMWH) není efekt vázán na přítomnost antitrombinu III
    • až 5 % populace s trombotickými komplikacemi má nedostatečnou hladinu antitrombinu
  • antikoagulační účinek přímo úměrný plazmatické hladině apixabanu a trvá pouze po tuto dobu

Farmakokinetika a farmakodynamika

Vstřebání a nástup účinku

  • aktivní léčivo se snadnou absorbcí
    • vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost 50-80% (na rozdíl od např. dabigatranu, kde je dostupnost ~ 10%)
  • rychlý nástup účinku (30-60 min), maximum koncentrace během 2–4 hodin, poločas ~ 13hodin – podává se 2x denně
  • nízká interindividuální a intraindividuální variabilita účinku daná spolehlivou a stabilní biologickou dostupností, nízká variabilita biotransformace a bioeliminace s malým dopadem renálního či jaterního selhání
  • minimální riziko interakcí s potravou či s léky

Eliminace

  • 2/3 játra, 1/3 ledviny
  • před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4/5
    • lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí (až 60% pacientů s fisi zařazených do studie ARISTOTLE mělou lehkou nebo střední renální insuficienci)
    • u nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o 1/4

Apixaban je substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Dále je apixaban substrátem řady izoenzymů CYP, nejvýznamnější je oxidáza CYP3A4, která ovlivňuje transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice apixabanu se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin. Komedikace s nimi zvyšuje expozici apixabanu asi dvojnásobně, klinicky již významně.

Interakce

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Dávkování

  • užívá se perorálně s jídlem nebo nalačno dvakrát denně (á 12 hodin)
    • tabletu lze v případě potřeby rozdrtit a smíchat s vodou nebo jablečným džusem

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Monitorace

  • klinické sledování obvyklé u všech antikoagulovaných pacientů
  • specifické laboratorní monitorování může být užitečné v selektovaných případech

→ monitorace pacientů užívajících DOAC

Komplikace, nežádoucí účinky

Krvácení

  • při dlouhodobé léčbě nemocných s fibrilací síní dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné krvácení a velké krvácení ve 4–5 % ročně
  • intrakraniální krvácení z toho činilo 0,5 %
  • krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do zažívacího traktu, hematurie či krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce či v místě instalovaného katétru
  • incidence krvácení je nižší oproti warfarinu (relativní pokles o 50%)  [Agnelli, 2013]
  • do 1-4 hodin od podání apixabanu zvážit podání aktivního uhlí
  • neexistují žádné přesvědčivé důkazy o antifibrinolytikách nebo systémových hemostatikách
  • antidota jsou stále spíše teoretickou možností (cena, dostupnost) → andexanet alfa
    • antidotum nebo substituční léčbu vyhradit jen pro případy závažného krvácení  (↑ riziko VTE).

→ postup při akutním krvácení viz zde

Obecné nežádoucí účinky

  • anémie (1%) – často v důsledku krvácení
  • GIT potíže (nauzea)
  • asymptomatická elevace JT
    •  vzestup zpravidla mírný, hodnoty se často spontánně vrací k normálu i při pokračující léčbě
  • mírné tranzitorní trombocytopenie
  • ostatní nežádoucí účinky (např. hypersenzitivita) byly málo významné a velmi vzácné

Postup při předávkování

  • pokud byl apixaban podán během posledních 2 hodin, pak zvážit podání aktivního uhlí (doporučení s neprokázaným klinickým přínosem)
  • antidotum (andexanet) nebo substituční léčbu vyhradit pouze pro předávkování se závažným krvácením (hrozí ↑ riziko VTE)