MEDIKACE / ANTIKOAGULACE
Apixaban (Eliquis)
Vloženo 05.12.2019 , poslední aktualizace 16.11.2021
Obsah
Apixaban (ELIQUIS) je perorální antikoagulans, používané k léčbě a prevenci VTE a k prevenci cévní mozkové příhody u osob s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) prostřednictvím přímé inhibice faktoru Xa. Používá se jako alternativa k warfarinu, která nevyžaduje laboratorní sledování ani dietní omezení. Apixaban patří do skupiny léků nazývaných přímá perorální antikoagulancia (DOAC)
Indikační kritéria
Sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní (po CMP/TIA – studie AVERROES a ARRISTOTLE |
Primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovým faktorem (kritéria ZP)
|
Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a jejich prevence – studie AMPLIFY |
Prevence VTE u ortopedických výkonů |
Kontraindikace
-
přecitlivělost na apixaban nebo na kteroukoli pomocnou látku
-
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin → použijte Cockcroft-Gaultův vzorec!
-
apixaban kontraindikován při CrCl <15 ml/min (0,25 ml/s)
-
s aplikací apixabanu ve fázi renálního selhání (léčeného konzervativně či hemodialýzou) nejsou zkušenosti
-
-
klinicky významné aktivní krvácení
-
organické léze nebo stavy považované za významný rizikový faktor pro závažné krvácení
- současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
- nedávné poranění mozku nebo míchy
- nedávný chirurgický zákrok v oblasti mozku, páteře nebo oka
- nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzmata nebo závažné
- intraspinální nebo intracerebrální cévní anomálie
-
spontánní nebo farmakologicky navozené poruchy hemostázy
-
významná trombocytopenie či trombocytopatie
-
-
jaterní onemocnění s koagulopatií
-
KI u těžké hepatopatie
-
používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatopatií (Child-Pugh A /B)
-
u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
-
-
s podáváním apixabanu v pediatrické indikaci nejsou zkušenosti, nicméně pokračují studie u osob mladších 18 let
-
těhotenství a kojení ⇒ nedoporučuje se
-
nejsou žádné zkušenosti
-
o průchodu transplacentární bariérou nejsou zprávy
-
apixaban je aktivně secernován do mateřského mléka, expozice v mléce je asi 30krát vyšší než v mateřské plazmě, koncentrace je vyšší asi 8krát
-
-
léčba se nedoporučuje při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp (azolová antimykotika, některá makrolidová antibiotika – klarithromycin a erythromycin)
- stavy vyžadující VKA (např. mechanická srdeční chlopeň, hyperkoagulační stavy)
Mechanismus účinku
-
přímý, kompetitivní, vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa (fXa)
-
jedná se o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa
-
-
Inhibován je volný Xa, vázaný v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V i začleněný do fibrinové sítě koagula ⇒ je zajištěna, na rozdíl od nepřímých inhibitorů fXa, dostatečná blokáda faktoru vázaného ve fibrinové síti a a nedochází k sekundární aktivaci koagulace po rozpadu trombu
-
na rozdíl od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (heparin, LMWH) není efekt vázán na přítomnost antitrombinu III
-
až 5 % populace s trombotickými komplikacemi má nedostatečnou hladinu antitrombinu
-
-
antikoagulační účinek přímo úměrný plazmatické hladině apixabanu a trvá pouze po tuto dobu

Farmakokinetika a farmakodynamika
Vstřebání a nástup účinku
- aktivní léčivo se snadnou absorbcí
- vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost 50-80% (na rozdíl od např. dabigatranu, kde je dostupnost ~ 10%)
- rychlý nástup účinku (30-60 min), maximum koncentrace během 2–4 hodin, poločas ~ 13hodin – podává se 2x denně
- nízká interindividuální a intraindividuální variabilita účinku daná spolehlivou a stabilní biologickou dostupností, nízká variabilita biotransformace a bioeliminace s malým dopadem renálního či jaterního selhání
- minimální riziko interakcí s potravou či s léky
Eliminace
- 2/3 játra, 1/3 ledviny
- před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4/5
- lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí (až 60% pacientů s fisi zařazených do studie ARISTOTLE mělou lehkou nebo střední renální insuficienci)
- u nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o 1/4
Apixaban je substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Dále je apixaban substrátem řady izoenzymů CYP, nejvýznamnější je oxidáza CYP3A4, která ovlivňuje transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice apixabanu se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin. Komedikace s nimi zvyšuje expozici apixabanu asi dvojnásobně, klinicky již významně.
Dávkování
- užívá se perorálně s jídlem nebo nalačno dvakrát denně (á 12 hodin)
- tabletu lze v případě potřeby rozdrtit a smíchat s vodou nebo jablečným džusem
Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.
Monitorace
- klinické sledování obvyklé u všech antikoagulovaných pacientů
- specifické laboratorní monitorování může být užitečné v selektovaných případech
Komplikace, nežádoucí účinky
Krvácení
-
při dlouhodobé léčbě nemocných s fibrilací síní dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné krvácení a velké krvácení ve 4–5 % ročně
- intrakraniální krvácení z toho činilo 0,5 %
- krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do zažívacího traktu, hematurie či krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce či v místě instalovaného katétru
- incidence krvácení je nižší oproti warfarinu (relativní pokles o 50%) [Agnelli, 2013]
- do 1-4 hodin od podání apixabanu zvážit podání aktivního uhlí
- neexistují žádné přesvědčivé důkazy o antifibrinolytikách nebo systémových hemostatikách
- antidota jsou stále spíše teoretickou možností (cena, dostupnost) → andexanet alfa
- antidotum nebo substituční léčbu vyhradit jen pro případy závažného krvácení (↑ riziko VTE).
Obecné nežádoucí účinky
- anémie (1%) – často v důsledku krvácení
- GIT potíže (nauzea)
- asymptomatická elevace JT
- vzestup zpravidla mírný, hodnoty se často spontánně vrací k normálu i při pokračující léčbě
- mírné tranzitorní trombocytopenie
- ostatní nežádoucí účinky (např. hypersenzitivita) byly málo významné a velmi vzácné
Postup při předávkování
- pokud byl apixaban podán během posledních 2 hodin, pak zvážit podání aktivního uhlí (doporučení s neprokázaným klinickým přínosem)
- antidotum (andexanet) nebo substituční léčbu vyhradit pouze pro předávkování se závažným krvácením (hrozí ↑ riziko VTE)