Indikační kritéria

Od 1.1.2020 lze ELIQUIS nasadit jako první volbu v primární i sekundární prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní

Kontraindikace

  • pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
    • s aplikací apixabanu ve fázi renálního selhání (léčeného konzervativně či hemodialýzou) nejsou zkušenosti
  • klinicky významné aktivní krvácení, organická léze s rizikem krvácení
  • spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy
  • jaterní onemocnění s koagulopatií
    • KI u těžké hepatopatie
    • používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatopatií (Child-Pugh A /B)
    • u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
  • významná trombocytopenie či trombocytopatie
  • s podáváním apixabanu v pediatrické indikaci nejsou zkušenosti, nicméně pokračují studie u osob mladších 18 let
  • těhotenství a kojení
    • nejsou žádné zkušenosti
    • o průchodu transplacentární bariérou nejsou zprávy
    • apixaban je aktivně secernován do mateřského mléka, expozice v mléce je asi 30krát vyšší než v mateřské plazmě, koncentrace je vyšší asi 8krát.
  • léčba se nedoporučuje při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp (azolová antimykotika, některá makrolidová antibiotika – klarithromycin a erythromycin)

Mechanismus účinku

  • přímý, kompetitivní, vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa (fXa)
    • jedná se o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa
  • Inhibován je volný Xa, vázaný v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V i začleněný do fibrinové sítě koagula ⇒ je zajištěna, na rozdíl od nepřímých inhibitorů fXa, dostatečná blokáda faktoru vázaného ve fibrinové síti a neobjevuje se druhotná aktivace koagulace po rozpadu trombu
  • na rozdíl od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (heparin, LMWH) není efekt vázán na přítomnost antitrombinu III
    • nedostatečnou hladinu antitrombinu vykazuje až 5 % populace s trombotickými komplikacemi
  • antikoagulační účinek přímo úměrný hladině apixabanu v plazmě a trvá pouze po tuto dobu
Koagulační kaskáda
Koagulační kaskáda

Farmakokinetika a farmakodynamika

Vstřebání a nástup účinku

  • aktivní léčivo
  • snadná absorbce, vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost 50-80% (na rozdíl od např. dabigatranu, kde je dostupnost ~ 10%)
  • rychlý nástup účinku (30-60 min), maximum koncentrace po 2–4 hodinách, poločas ~ 13hodin – podává se 2x denně
  • malá interindividuální a intraindividuální variabilita účinku daná spolehlivou a stabilní biologickou dostupností, nízkou variabilitou biotransformace a bioeliminace s malým dopadem renálního či jaterního selhání a minimálním rizikem interakcí s potravou či s léky

Eliminace

  • 2/3 játra, 1/3 ledviny
  • před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4/5
    • lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí (až 60% pacientů s fisi zařazených do studie ARISTOTLE mělou lehkou nebo střední renální insuficienci)
    • u nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o 1/4

Apixaban je substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Dále je apixaban substrátem řady izoenzymů CYP, nejvýznamnější je oxidáza CYP3A4, která ovlivňuje transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice apixabanu se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin. Komedikace s nimi zvyšuje expozici apixabanu asi dvojnásobně, klinicky již významně.

Interakce

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Dávkování

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Monitorace

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Komplikace, nežádoucí účinky

Krvácení

  • při dlouhodobé léčbě nemocných s fibrilací síní dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné krvácení a velké krvácení ve 4–5 % ročně
  • intrakraniální krvácení z toho činilo 0,5 %
  • krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do zažívacího traktu, hematurie či krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce či v místě instalovaného katétru
  • incidence krvácení je nižší oproti warfarinu (relativní pokles o 50%)  [Agnelli, 2013]

Obecné nežádoucí účinky

  • anémie (1%) – často jako následek krvácení
  • GIT potíže
  • asymptomatická elevace JT
    •  vzestup zpravidla mírný, hodnoty se často spontánně vrací k normálu i při pokračující léčbě
  • mírné tranzitorní trombocytopenie
  • ostatní nežádoucí účinky (např. hypersenzitivita) byly málo významné a velmi vzácné

Postup při předávkování

  • zvážit včasné (do 2-4h) podání aktivního  uhlí (obecné dop., klinický efekt neověřen)
  • nejsou  zkušenosti s použitím antifibrinolytik (kyseliny tranexamové, kyseliny aminokapronové) ani s použitím systémových hemostatik (desmopresinu, aprotininu)
  • antidotum zatím jen teoretická možnost (cena, dostupnost)  → viz zde