MEDIKACE / ANTIKOAGULACE
Apixaban (Eliquis)
Vloženo 05.12.2019 , poslední aktualizace 28.05.2020
Indikační kritéria
|
Sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní (po CMP/TIA – studie AVERROES a ARRISTOTLE |
|
Primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovým faktorem
|
| Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a jejich prevence |
Kontraindikace
-
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
-
s aplikací apixabanu ve fázi renálního selhání (léčeného konzervativně či hemodialýzou) nejsou zkušenosti
-
-
klinicky významné aktivní krvácení, organická léze s rizikem krvácení
-
spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy
-
jaterní onemocnění s koagulopatií
-
KI u těžké hepatopatie
-
používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatopatií (Child-Pugh A /B)
-
u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
-
-
významná trombocytopenie či trombocytopatie
-
s podáváním apixabanu v pediatrické indikaci nejsou zkušenosti, nicméně pokračují studie u osob mladších 18 let
-
těhotenství a kojení
-
nejsou žádné zkušenosti
-
o průchodu transplacentární bariérou nejsou zprávy
-
apixaban je aktivně secernován do mateřského mléka, expozice v mléce je asi 30krát vyšší než v mateřské plazmě, koncentrace je vyšší asi 8krát.
-
-
léčba se nedoporučuje při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp (azolová antimykotika, některá makrolidová antibiotika – klarithromycin a erythromycin)
Mechanismus účinku
-
přímý, kompetitivní, vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa (fXa)
-
jedná se o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa
-
-
Inhibován je volný Xa, vázaný v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V i začleněný do fibrinové sítě koagula ⇒ je zajištěna, na rozdíl od nepřímých inhibitorů fXa, dostatečná blokáda faktoru vázaného ve fibrinové síti a neobjevuje se druhotná aktivace koagulace po rozpadu trombu
-
na rozdíl od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (heparin, LMWH) není efekt vázán na přítomnost antitrombinu III
-
nedostatečnou hladinu antitrombinu vykazuje až 5 % populace s trombotickými komplikacemi
-
-
antikoagulační účinek přímo úměrný hladině apixabanu v plazmě a trvá pouze po tuto dobu
Koagulační kaskáda
Koagulační kaskáda
Farmakokinetika a farmakodynamika
Vstřebání a nástup účinku
- aktivní léčivo
- snadná absorbce, vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost 50-80% (na rozdíl od např. dabigatranu, kde je dostupnost ~ 10%)
- rychlý nástup účinku (30-60 min), maximum koncentrace po 2–4 hodinách, poločas ~ 13hodin – podává se 2x denně
- malá interindividuální a intraindividuální variabilita účinku daná spolehlivou a stabilní biologickou dostupností, nízkou variabilitou biotransformace a bioeliminace s malým dopadem renálního či jaterního selhání a minimálním rizikem interakcí s potravou či s léky
Eliminace
- 2/3 játra, 1/3 ledviny
- před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4/5
- lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí (až 60% pacientů s fisi zařazených do studie ARISTOTLE mělou lehkou nebo střední renální insuficienci)
- u nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o 1/4
Apixaban je substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Dále je apixaban substrátem řady izoenzymů CYP, nejvýznamnější je oxidáza CYP3A4, která ovlivňuje transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice apixabanu se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin. Komedikace s nimi zvyšuje expozici apixabanu asi dvojnásobně, klinicky již významně.
Komplikace, nežádoucí účinky
Krvácení
-
při dlouhodobé léčbě nemocných s fibrilací síní dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné krvácení a velké krvácení ve 4–5 % ročně
- intrakraniální krvácení z toho činilo 0,5 %
- krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do zažívacího traktu, hematurie či krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce či v místě instalovaného katétru
- incidence krvácení je nižší oproti warfarinu (relativní pokles o 50%) [Agnelli, 2013]
Obecné nežádoucí účinky
- anémie (1%) – často jako následek krvácení
- GIT potíže
- asymptomatická elevace JT
- vzestup zpravidla mírný, hodnoty se často spontánně vrací k normálu i při pokračující léčbě
- mírné tranzitorní trombocytopenie
- ostatní nežádoucí účinky (např. hypersenzitivita) byly málo významné a velmi vzácné
Postup při předávkování
- zvážit včasné (do 2-4h) podání aktivního uhlí (obecné dop., klinický efekt neověřen)
- nejsou zkušenosti s použitím antifibrinolytik (kyseliny tranexamové, kyseliny aminokapronové) ani s použitím systémových hemostatik (desmopresinu, aprotininu)
- antidotum zatím jen teoretická možnost (cena, dostupnost) → viz zde
