MEDIKACE / ANTIKOAGULACE

Redukovaná dávka DOAC

Vloženo 01.12.2020 , poslední aktualizace 04.10.2022

  • obecně jsou redukované dávky DOAC při správné indikaci noninferiorní ve srovnání s warfarinem   [Wang, 2019]
  • některé práce naznačují rozdílný efekt redukovaných dávek při vzájemném srovnání jednotlivých DOAC, jedná se ale o data z registrů, nikoliv o přímé srovnání v rámci studii (viz níže)
  • nesnižovat dávku bez vážného důvodu – off-label redukovaná dávka snižuje účinnost DOACs (Lee, 2020)
  • dávkování přímých orálních antikoagulancií (DOAC) lze rozdělit na:
    • standardní (např. 20 mg rivaroxabanu, 150 mg dabigatranu atd.)
    • redukované  (např. 15 mg rivaroxabanu, 110 mg dabigatranu atd.)
    • low-dose (např. rivaroxaban 2x 2.5 mg nebo 1x 10 mg denně)
  • v prevenci iCMP (typicky u pacientů s fisi) používat pokud možno standardní dávky
  • k redukci dávky přistupovat jen u selektovaných pacientů, kteří k tomu mají vážný důvod (Lee, 2020)
    • redukované dávky DOAC při správné indikaci noninferiorní ve srovnání s warfarinem  [Wang, 2019]
    • off-label redukce dávky může být škodlivá díky zvýšenému riziku trombembolie (Lee, 2020)
  • nízké dávky DOAC (low-dose) jsou aktuálně používány:
    • v prolongované (> 6 měsíců) VTE profylaxi, s výjimkou vysoce rizikových pacientů (opakované VTE, cancer-related VTE apod)  (Cohen, 2019)
    • u pacientů se stabilizovanou ICHS/ICHDKK (studie COMPASS )

Farmakokinetika DOAC

  • u všech DOAC (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) je lineární vztah mezi dávkou, plazmatickou koncentrací a antikoagulačním účinkem
  • nižší dávky ( 110 mg dabigatranu, 15 mg rivaroxabanu, 2,5 mg apixabanu a 30 mg edoxabanu) vedou k nižším plazmatickým hladinám léčiv
  • dabigatran v dávce 150 mg je spojen se 40% zvýšením průměrné plazmatické koncentrace léčiva
  • snížení dávky apixabanu je spojeno s 50% snížením maximální plazmatické koncentrace léčiva
  • snížení dávky edoxabanu vede k poklesu jeho plazmatické hladiny a anti-Xa aktivity přibližně o 50 %
  • je-li přítomen alespoň 1 z následujících faktorů (hmotnost ≤ 60 kg, GF 30–50 ml/min, současná léčba potentním inhibitorem glykoproteinu P (např. verapamil)), dochází při snížení dávky na polovinu k poklesu plazmatické koncentrace pouze o 25 %

Dabigatran

  • ve studii  RE-LY byli pacienti randomizováni k užívání 150 nebo 110 mg dabigatranu
  • plazmatická koncentrace dabigatranu byla při dávce 150 mg vyšší než při dávce 110 mg
  • účinnost byla v případě dávky 150 mg vyšší a bezpečnost nižší než při dávce 110 mg (cílem nižší dávky tedy byla redukce antikoagulačního účinku)
    • dabigatran v dávce 150 mg vykazoval vyšší účinnost a srovnatelnou bezpečnost jako warfarin
    • dabigatran v dávce 110 mg vykazoval účinnost srovnatelnou s warfarinem, ale jeho bezpečnost byla vyšší
Studie RELY - primární outcome
Studie RELY - safety outcome

Xabany

  • ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF-TIMI 48 užívaly dvě odlišné skupiny pacientů vyšší nebo nižší dávky rivaroxabanu, apixabanu či edoxabanu podle toho, zda se u nich vyskytovaly faktory zvyšující plazmatickou koncentraci léčiv (věk ≥ 80 let, clearance kreatininu 30–49 ml/min a další)
  • cílem redukce dávky byla snaha nezvyšovat, vlivem zmíněných faktorů, intenzitu antikoagulační terapie

→ výpočet GF dle rovnice MDRD

Přehled dávkování DOAC

Dabigatran
dabigatran (PRADAXA) prevence CMP léčba a prevence HŽT
(předchází ≥ 5 denní LMHW bridging)
 prevence TEN v ortopedii
(TEP kolene 10 dní, TEP kyčle 30 dní)
CrCl > 0.83 ml/s (>50 ml/min) 150 mg  2xdenně 150 mg  2xdenně
 do 4 hodin od operace 1x 110 mg
následně 220 mg  1x denně
CrCl 0.5-0.83 ml/s (30-50 ml/min)
 110 mg 2x denně
 (ev  2x 150 mg pokud není zvýšené riziko krácení)
 110 mg 2× denně
  • současné užívání verapamilu
  • věk > 80let,  ke zvážení ve věku 75-80 let
  • ke zvážení při hmotnosti < 50kg
  • GER, gastritis, esofagitis, HAS-BLED > 3
 110 mg 2x denně 110 mg 2× denně
 do 4 hodin od operace 1x 75 mg
následně 150 mg (2x75mg)  1x denně

Pozn.: v USA je schválena dávka dabigatranu  2 x 75mg u pacientů s ClCr < 30 ml/min

Apixaban

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Rivaroxaban

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Edoxaban

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

  • off-label redukce dávky u DOAC je spojena s vyšším rizikem trombembolismu   [Lee, 2020]
  • redukce dávky s cílem snížit intenzitu antikoagulační léčby je akceptovatelná pouze v případě dabigatranu, kdy je volba nižší dávky (110 mg) v kompetenci ošetřujícího lékaře
  • k redukci přistupovat uvážlivě – lehká až středně těžká renální insuficience u dabigatranu není automaticky důvodem k redukci dávky (nemusí vést k výraznější redukci rizika krvácení a přitom zvyšuje riziko trombembolismu   Dabigatran u pacientů s lehkou a středně těžkou renální insuficiencí     [Eikelboom, 2011]
  • v případě rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu je nutné provádět redukci dávky s ohledem na faktory zvyšující koncentraci těchto léčiv v plazmě, aby nedošlo k nepříměřenému zvýšení intenzity antikoagulační terapie
  • redukce dávky v případě absence těchto faktorů je off-label postup, který sníží účinnost DOAC

Srovnání účinnosti redukovaných dávek

  • dle rozsáhlé meta-analýzy jsou všechny DOACy v redukované dávce noninferiorní ve srovnání s warfarinem   [Wang, 2019]
  • dle dánského registru:    [Nielsen, 2017]
    • je apixaban v dávce 2x 2.5 mg spojen s vyšším rizikem trombembolismu oproti warfarinu
    • rivaroxaban 1x 15 mg a dabigatran 2x 110 mg měli trend nižšího výskytu trombembolie oproti warfarinu
    • riziko krvácení oproti warfarinu bylo signifikantně nižší u dabigatranu, ale ne u apixabanu a rivaroxabanu
Srovnání účinnosti a bezepčnosti redukovaných dávek DOAC v běžné klinické praxi (Nielsen, 2017)
  • dle další analýzy dánských registrů byl výskyt trombembolismus srovnatelný, rivaroxaban byl spojen s vyšším rizikem major krvácení oproti apixabanu a dabigatranu a dabigatran měl méně IC krvácení oproti apixabanu a rivaroxabanu   [Staerk, 2018]
Srovnání standardních a redukovaných dávek u DOAC (Staerk, 2017)