MEDIKACE

Antiagregancia

Vloženo 03.12.2019, poslední aktualizace 03.09.2024

Trombocyty

• trombocyty vznikají v kostní dřeni z megakaryocytů. Mají kulatý tvar, nepravidelné okraje a nemají jádro
  • životnost ~ 9-12 dní
  • koncentrace 150–400 ·10⁹ / l (nezávisí na věku ani na pohlaví)
  • 2/3 trombocytů se nachází v cirkulaci, 1/3 ve slezině
  • pokles počtu destiček pod fyziologickou mez se označuje jako trombocytopenie, vzestup jako trombocytóza
  • destičky obsahují 3 typy granul
    • alfa granula (von Willebrandův faktor (vWF), destičkový faktor 4, PDGF, fibrinogen, trombospondin,  faktor V)
    • delta granula (ADP, ATP, Ca²⁺, serotonin)
    • gamma granula (lyzosomální enzymy)
• hrají zásadní roli v procesu hemostázy

• současně hrají destičky jednu z klíčových rolí v procesu aterotrombózy
  • dlouhodobým působením rizikových faktorů dochází k patologickým změnám stěny tepen, z nichž nejvýznamnější je ateroskleróza
  • eroze či ruptura plátu stimuluje krevní destičky k agregaci s tvorbou trombu
  • tromby mohou vést k uzávěru tepny (trombóza tepny) nebo být zdrojem embolizace do periferních větví (trombembolie)

• protidestičkové léky jsou základem primární i sekundární prevence kardiovaskulárních příhod

Přehled antiagregancií, mechanismus účinku

• k dosažení učinné blokády primární hemostázy je potřeba inhibovat > 70 % trombocytů
• vysazení medikace po dlouhodobém užívání je (zvlášť v případě sekundární prevence) spojeno se zvýšeným rizikem CV příhod – 1.35% ročně. Tedy 1 ze 74 pacientů dostane do roku po vysazení medikace CV příhodu  [Sundström,2017]

Inhibitory cyklooxygenázy

• inhibitor cyklooxygenázy, základ antiagregační terapie, efekt potvrzen řadou studií
• oproti placebu vede k roční absolutní redukci rizika (ARR) recidivy mozkového infarktu/úmrtí asi o 1-2 %  (number needed to treat – NNT 100)  ( SALT,  ESPS2)

• doporučovaná denní dávka je 50 až 325 mg
  • vyšší dávky nebyly účinnější, pouze zvyšovaly riziko nežádoucích účinků
• nízké dávky (30-80 mg) mají kumulativní efekt a produkce TXA2 je maximálně snížena 4.-5.den po nasazení
• protidestičkový efekt (inhibice COX1) lze dosáhnout již dávkou 30 mg, k inhibici COX2 (protizánětlivý a analgetický efekt) jsou zapotřebí vyšší dávky
• trombocyty nemohou syntetizovat COX a účinek léku tak trvá po celý život trombocytu (8-11 dní)
• antiagregační účinek aspirinu není u všech pacientů stejný, jím zprostředkovaná inhibice agregace destiček je ovlivněna inter- a intraindividuální variabilitou. Někteří nemocní jsou aspirin-rezistentní nebo se u nich tato rezistence v průběhu léčby vyvíjí (až v 40%)

• nejčastější nežádoucí účinky:
  • GIT krvácení (až o 55% vyšší oproti placebu), u některých pacientů je doporučeno užívání PPI (existuje již fixní kombinace ASA+ omeprazol – YOSPRALA    → viz zde
    • VCHGD s nebo bez krvácení v anamnéze, konkomitantní antikoagulace nebo duální antiagregace (DAPT)
    • věk :> 60 let, užívání kortikoidů, dyspepsie nebo GE reflux v anamnéze
  • zvýšené riziko intracerebrálního krvácení je hlavně u duální antiagregace a při kumulaci dalších faktorů
  • ve studii WARSS bylo riziko major krvácení při užívání ASA cca 1,5%/rok  (u warfarinu s INR 1.4-2.8) bylo 2.22%/rok – HR 1.45, p=0,1)
  • dle studie s téměř 186tis pacienty na ASA (srovnáno se stejným počtem pacientů bez ASA) bylo užívání ASA spojeno s 55% nárůstem rizika ICH. Což je více než se původně předpokládalo. Střední doba sledování byla 5.7 roku. Incidence závažného krvácení (i GIT) byla 5.58/1000 pacientů/rok (ASA) vs. 3.6 (bez ASA) – IRR 1.55  [JAMA 2012]

• dlouhodobě nedostupný
• dávkování: 1 tbl. 2x denně
• kombinace 50mg aspirinu + 200mg dipyridamolu s řízeným uvolňováním (dále ASA+DP), podávaná 2x denně je účinnější než  ASA samotná (ARR 1,5%/rok)
  • ESPS2 (The European Stroke Prevention Study ,1996) – absolutní roční redukce rizika ASA+DP oproti ASA je 1,5 % (NNT/rok 66)
  • ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial, 2005) – roční absolutní redukce rizika ASA+DP vs. ASA je 1%
• častým problémem při nasazení ASA+DP byly bolesti hlavy

Inhibitory P2Y receptorů

• blokáda membránových receptorů pro ADP
• dávka:  250 mg 2x denně
• nástup účinku ticlopidinu je postupný (během 6 hodin) a zpočátku nevýrazný, maxima dosahuje za asi 6 dnů a přetrvává 4-10 dnů po ukončení podávání
• účinnost ticlopidinu byla prokázána ve studiích CATS  a TASS
  • studie CATS (Canadian American Ticlopidine Study) z roku 1988 prokázala během 2 let redukci absolutního rizika mozkového infarktu oproti placebu o 6,5% (10,1 % vs 16,7 %), NNT/rok bylo 30
  • studie TASS ( Ticlopidin Aspirin Stroke Study) publikovaná v roce 1993 prokázala u ticlopidinu redukci absolutního rizika fatálního a nefatálního infarktu oproti Anopyrinu o 2,6 % (11,2 vs 13,8%). Průměrná doba sledování byla 2,3 roku, NNT/rok bylo 90.
• vzhledem k riziku hematologických nežádoucích účinků (závažná neutropenie v prvních 3 měsících po nasazení u 1% pacientů) a existenci bezpečnějšího preparátu (clopidogrel), byl ticlopidin před několika lety stažen z doporučení sekundární prevence
• v doporučeních AHA-ASA 2011 se ticlopidin opět objevuje jako alternativa ke clopidogrelu
• jsou informace o nižším výskytu rezistence u ticlopidinu ve srovnání s clopidogrelem.
• pokud je prováděna pravidelná kontrola krevního obrazu v prvních 3 měsících léčby (první měsíc á týden, poté á 14 dní) , jde o lék srovnatelně bezpečný s clopidogrelem

Společnou vlastností uvedených představitelů tří generací tienopyridinových blokátorů ADP receptorů je ireverzibilní inhibice vlastního receptoru. Diky tomu, že bezjaderný trombocyt již nemůže syntetizovat další receptor, zůstavá po dobu cirkulace (cca týden) afunkčni. Tato vlastnost ireverzibilních blokátorů může být vyhodná – zajistí dostatečnou blokádu primarní hemostázy i při krátkém přerušení léčby. Při krvácivých komplikacích může být několikadenní působení naopak nežadoucí.

• non-thienopyridinový reverzibilní blokátor ADP receptorů P2Y12 
• výhodou je možnost parenteralní aplikace zajišťující velmi rychlý nástup a krátkou dobu trvání účinku  [Angiolillo, 2012]
• dostupný v p.o. i parenterální formě
• používán zatím jen v kardiologii

• non-thienopyridinový antagonista ADP receptoru P2Y12 s přímým a reverzibilním účinkem
• výhodou je velice rychlý nástup účinku v řádu minut, efekt je však rovněž velice krátkodobý v řádu desítek minut, proto je nutné kontinuální parenterální podání a užití je omezeno na léčbu AKS 
• vzhledem k rychle odeznívajícímu účinku jsou naděje vkládány především v užití léku v rámci překlenovací léčby před urgentním kardiochirurgickým výkonem

• obvykle se podává v kombinaci s aspirinem/klopidogrelem u pacientů s ICHDKK
• cilostazol v dávce 100 mg dvakrát denně současně snižuje riziko závažných cévních příhod a riziko opakované iCMP
• v asijských zemích se cilostazol používá jako alternativa aspirinu u pacientů s ischemickou CMP (↓ riziko krvácení)
• nejčastější NÚ: bolest hlavy, palpitace a průjem