• intravenózní trombolýza (IVT) je standardem terapie akutní iCMP   → fibrinolytika viz zde
  • nadále indikována i u pacientů plánovaných k endovaskulární léčbě
  • čím dříve je trombolýza zahájena, tím vyšší je šance na dosažení rekanalizace a je nižší riziko ICH, mortality a dependence  [Emberson, 2014]
    • mortalita: <3 h HR 1, 3-4.5h HR 1.14,  >4.5h HR 1.22   Mortalita v závislosti na čase podání IVT (Emberson, 2014) 
    • mRS 0-1:  <3 h OR 1.68, 3-4.5h OR 1.26,  > 4.5h HR 1.07  Efekt IVT v čase (Emberson, 2014)
    • každé 15 min zdržení snižuje šanci na dosažení mRS 0-1 o 16%
  • prospěch z léčby je jednoznačný, NNT k dosažení mRS 0-1 se v publikacích liší
  • pacient indikovaný k léčbě mozkového infarktu IVT má být léčen v KCC / IC a po dobu minimálně 24h od zahájení léčby IVT má být hospitalizován na JIP

Trombolytika

  • k dispozici je altepláza a tenektepláza
  • jiná fibrinolytika nejsou doporučena  (AHA/ASA 2019 III/B-R)

Altepláza (ACTILYSE)

  • altepláza (ACTILYSE) je tkáňovým aktivátorem plasminogenu a je dlouhodobě standardem terapie akutní iCMP
  • plánovaná mechanická trombektomie není důvodem k nepodání IVT !!   → viz zde
    • nerandomizované studie naznačují lepší výsledky u kombinované terapie  [Mistry, 2017]  [Goyal, 2018]
    • při splnění kritérií pro indikaci MT nečekat na případný efekt IVT
  • v čase 0-4.5 hodiny standardní dávku 0.9 mg/kg před redukovanou  (ESO guidelines 2021)
Actilyse

Tenektepláza (METALYSE)

  • alternativou k altepláze do 4.5h je tenektepláza (METALYSE)
    • geneticky modifikovaná tPA se zesílenou fibrinovou specifitou a delším poločasem, umožňujícím bolusové podání
  • v dávce 0.25 mg/kg bolusově je alternativou k tPA u pacientů indikovaných k MT, ESO guidelines 2021 preferují TNK u pacientů plánovaných k MT (dávka 0.25 mg/kg)
    • studie EXTEND-IA TNK   prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT  (kompletní reperfúze 22% u TNK vs 10% u altepázy)
  • v dávce 0.4 mg/kg bolusově může být alternativou k altepláze u pacientů s lehkých deficitem a absencí LVO  (AHA/ASA 2019 IIb/B-R)
  • meta-analýza 5 studií prokázala noninferioritu TNK oproti tPA  [Burgos, 2019]
  • metaanalýza 4 RCT prokázala větší účinnost TNK oproti IVT u pacientů s okluzí velké tepny (LVO)   [Katsanos, 2020]
Metalyse
Relevantní klinické studie
Relevantní klinické studie

ALTEPLÁZA

  • NINDS – prokázán efekt tPA do 3 hodin od vzniku iCMP – mRS 0-1/3měsíce:  39% vs 26% (placebo)
  • ECASS 3  prokázán efekt tPA do 4,5 hodin od vzniku iCMP
  • SITS-MOST  efekt tPA do 4,5 hodin
    • analýza dat on-line registru SITS
    • srovnatelné výsledky běžné klinické praxe s výsledky randomizovaných studií
  • EXTEND  (2018)
    • okno 4.5-9,  CTP mismatch ratio >1.2 + mismatch ≥ 10 ml   
    • mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
  • účinnost a bezpečnost IVT indikované dle CTP prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET  (mRS 0-1, OR 1.86)    [Campbell, 2020]
  • WAKE-UP
    • MR DWI/FLAIR mismatch DWI-FLAIR mismatch
    • OR 1,61 (mRS 0-1 53.3 vs 41.8)
    • efekt i u lakunárních infarktů
  • MR WITNESS

TENEKTEPLÁZA

  • NOR-TEST  (bolus  0.4 mg/kg, maximum 40mg vs. tPA 0.9 mg/kg)
    • n=1100, okno 4.5 hodiny, median NIHSS 4
    • podobné výsledky jako tPA
  • EXTEND-IA TNK  
    • TNK 0.25 mg/kg vs tPA do 4.5 hodiny
    • okluze velké tepny (LVO), podání před následnou trombektomií
    • lepší výsledky než tPA
  • metaanalýza 4 RCT studií u pacientů s LVO   [Katsanos, 2020]
    • TNK vs IVT – mRS 0-2 OR 2.06, rekanalizace 3.05
  • aktuálně probíhající studie srovnávající tPA a TNK:
    • TASTE (Tenecteplase Versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation)
    • TEMPO-2 (Multicentre, Prospective Randomized Open Label, Blinded-End Point (PROBE)
    • NORTEST-2 (Norwegian Tenecteplase Stroke Trial 2: A Randomised Trial of Tenecteplase versus Alteplase in Acute Ischemic Stroke)
    • ACT (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke: QuICR & OPTIMISE Registry Based Pragmatic Randomized Controlled Trial],
    • TWIST (Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial)

Výhody a nevýhody IVT

  • není třeba speciálního vybavení
  • rychlé zahájení terapie
  • nízká cena
  • úzké terapeutické okno
  • nízká účinnost u větších trombů
    • údaje o rekanalizaci se liší, nicméně platí:  větší tepna = nižší účinnost
    • plná rekanalizace okluze terminální ACI~10%, M1~20-30%   Šance na rekanalizaci po podání IVT s ohledem na lokalizaci trombu
    • rekanalizace (TIBI 2b/3) u okluze středně velké tepny (MeVO – většinou M2 segment)  u cca 42%    [Ospel, 2020]
    • dle studie INTERRSECT je rekanalizace u okluze intrakraniální ACI a ACM dosaženo u 27% pacientů   [Ohara, 2020]
  • riziko krvácení (IC, ale i systémového)
  • četné kontraindikace (postupně se řada z nich stala relativními)

Indikace IVT

Čas od vzniku CMP   (AHA/ASA 2018  a ESO guidelines 2021)

< 4.5 h

  • věk 16 let
    • risk / benefit léčby osob < 16 let není znám –  IVT kontraindikována (i dle SPC)
    • od 1/2019 je Actilyse schválena SUKLem u pacientů ve věku 16-17 let na základě dat SITS-ISTR registru
  • horní hranice byla zrušena a limit 80 let již není uveden ani v SPC    (ESO guidelines 2021)
  • ESO guidelines z r.2021 doporučují u pacientů bez plánované MT podat Actilyse 0.9 mg/kg, v případě plánované MT podat Metalyse 0.25 mg/kg
    • redukovaná dávka tPA není doporučena

> 4.5h neselektovaně

  • u okluze a.basilaris je akceptována IVT i mimo okno 4.5h bez využítí pokročilého zobrazování (perfúze, DWI/FLAIR mismatch)

4.5-9h

  • dle CT / MR perfúze – kritéria studie EXTEND (2018)   ESO guidelines 2021
    • ≥ 18 let, premorbidně mRS < 2,  NIHSS 4-26
    • mismatch >1.2 , absolutně > 10 ml  +  core < 70ml   
    • výsledky: mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
    • účinnost a bezpečnost prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET  (mRS 0-1, OR 1.86)    [Campbell, 2020]
  • IVT pouze na základě nativního CT není doporučena   ESO guidelines 2021

Wake Up Stroke (WUS) / nejasná doba vzniku

  • dle ASPECTS  – pacienti s normálním nálezem nebo s nálezem časných ischemických změn v < 1/3 povodí ACM (české guidelines)
    • nerandomizovaná studie TRUST-CT prokázala benefit u pacientů s ASPECTS ≥ 7 (OR 1.94 ) – je třeba RCT
    • ESO guidelines 2021 trombolýzu inidkovanou pouze dle nativního CT nedoporučují

+

Významný neurologický deficit 

Lehký deficit   → viz komentáře ke kontraindikacím

  • původní hranice NIHSS ≥ 4
  • lehký invalidizující deficit  (mild stroke – NIHSS 0-5, např. homonymní hemianopsie, lehká fatická porucha či dysartrie u herce, lehká paréza u klavíristy apod) ⇒ trombolýza indikvána  (ESO guidelines 2021)  (AHA/ASA 2019 I/B-R)
  • lehký neinvalidizující deficit:  IVT nepodávat   (ESO guidelines 2021)  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
  • lehký neinvalidizující deficit + LVO  ⇒ IVT spíše podat  (ESO 2021 – expert consensus)
    • stav může kolísat a řada pacientů s akutní okluzí tepny nakonec zprogreduje (END – Early Neurological Deterioration), pokud není dosaženo rekanalizace (užitečnou pomůckou k detekci periferních okluzí je CT perfúze se systémem RAPID)
  • regredující, nicméně stále invalidizující deficit ⇒ spíše IVT podat   (ESO 2021 – expert consensus)
  • trombolýza okluze a.centralis retinae (CRAO)  → viz zde

Velmi těžký deficit

  • těžký deficitbenefit u NIHSS > 25 je nejasný, nicméně lze zvážit jako výkon život zachraňující    (ESO guidelines 2021)
  • není jasné, od jakého rozsahu časných ischemických změn lze IVT považovat za marnou léčbu
    • u ASPECTS < 7 je nicméně prokazatelně zvýšené riziko sICH    [Singer, 2009]
    • dle ESO guidelines 2021 (expert consensus) pacienty s NIHSS> 25 a/nebo ASPECTS < 7 spíš trombolyzovat
  • lze zvážit i direktní MT

Postup při podání IVT

Trombolýzu zahájit co nejdříve od příjezdu pacienta do nemocnice. Žádné z vyšetření by nemělo oddálit její zahájení. 

Tzv.  Door-To-Needle Time ( DTN) by měl být pod 45-60 minut, u nekomplikovaných pacientů lze bolus zahájit do 10-20 minut

Iniciální vyšetření pacienta a monitorace

  • kladen důraz na ultra rychlé podání bolusu IVT (u nekomplikovaného pacienta do 10-15 minut !)
    • tento postup vyžaduje logistická opatření v rámci iktového centra
    • řada center již nezavádí před TL močový katetr, 2.flexilu ani neprovádí EKG
    • ev. kontraindikace je dobré ověřit telefonicky či v dokumentaci ještě před příjezdem pacienta
    • v rámci urychlení léčby jsou také testovány přednemocniční mobilní iktové jednotky (sanitka s CT). Cost-benefit je zatím nejistý, jedna z analýz neprokázala lepší mRS 0 a 1 ve srovnání se standardní péčí, nicméně nebyl ani vyšší výskyt hematomů  [Kunz, 2016]
  • rychlé klinické vyšetření vč zhodnocení NIHSS, vitálních funkcí,  TK+TF,  ověřit čas vzniku, kontraindikace
  • rychle provést CT mozku nativ (pro indikaci IVT stačí)
    • není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
    • hyperdenzní znamení medie není KI IVT   AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • rutinní použití MR k vyloučení microbleeds není doporučeno (AHA/ASA 2019 I/B-NR)
  • vždy zvážit risk-benefit IVT  (AHA/ASA 2019 I/C-EO)
  • minimalizovat riziko stroke mimics (především vyloučit hypoglykémii), nápomocné jsou nálezy na zobrazovacích metodách (především CTA/CTP)
  • pokud nejsou kontraindikace, pak aplikovat bolus tPA 
    • není třeba čekat na výsledky koagulací,  pokud není důvodné podezření na trombocytopenii či poruchu krvácení nebo pokud pacient neužívá antikoagulancia nebo je užívání antikoagulancií nejisté  (AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • postup při užívání DOAC  → viz zde
  • poté ev. doplnit CTA/CTP a zvažovat endovaskulární léčbu

Příprava infúze, dávkování

Actilyse
  • lahvička alteplázy (10mg, 20mg nebo 50mg) se ředí přiloženým roztokem
  • v lahvičce s t-PA je podtlak, proto se vpichuje převáděcí kanyla nejprve do lahvičky s vodou
  • ředení infúze:  1mg/1ml
  • roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)
  • ACTILYSE 0.9 mg/kg  
    • 10% úvodní bolus i.v. (aplikace pomalou 2-5 min injekcí)
    • zbytek během 60 min injektomatem
    • max. dávka v indikaci léčby iCMP je 90mg
  • pokud po obdržení laboratoří zjistíme hodnoty INR > 1.7 , aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušena
Metalyse
  • lahvička tenekteplázy (10 000 jednotek/ 50 mg) se ředí přiloženým roztokem (10 ml), před použitím je rozpouštědlo přidáno k prášku, čímž se připraví injekční roztok určený kaplikaci
  • ředení infúze:  1ml/1000 IU/5mg   → viz zde
  • roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)
  • pokud po obdržení laboratoří zjistíme hodnoty INR > 1.7 , aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušena
  • dávkování
    • samotná trombolýza (dle studie  NOR-TEST ) – bolus  0.4 mg/kg  (tedy 0,08 ml/kg), maximum 40mg
    • trombolýza před MT (dle studie EXTEND-IA TNK)    – bolus 0.25 mg/kg  (tedy 0,05 ml/kg)
Okluze a.basilaris na CTA
TCCD monitorace v průběhu trombolýzy - obraz kompletní rekanalizace uzavřené ACM

Péče během trombolýzy

  • monitorace vitálních funkcí
  • před i po TL udržovat TK < 185/105 mmHg
    • měření TK první 2 hod. á 15 min., poté  á  30 minut  po dobu 22h
    • při dekompenzované hypertenzi a parenterální antihypertenzní terapii měřit častěji (á 3-5 min)   protokol korekce TK během TL
    • agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED  k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem  [Anderson, 2019]
  • sledovat možné krvácivé komplikace (místa vpichu, dásně, GIT, urogenit. trakt, ev. v místě poranění) a alergické reakce vč. angioedému (více zde)
  • monitorace NIHSS ev. GCS
    • při vzestupu NIHSS ≥ 4 body (pokud není důsledkem např. pomocí TCCD prokázané reokluze) a u nově vzniklých prudkých bolestí hlavy zvážit zstavení IVT a provedení ko CT
  • ev. TCCD monitorace
    • pouze opakovaná vyšetření s určením TIBI , kontinuální monitorace (sonotrombolýza) není mimo klinické studie doporučena!
  • u pacientů s okluzí velké tepny organizovat již v průběhu IVT (bridging terapie) endovaskulární intervenci a nečekat na dokončení IVT  (šance na rekanalizaci velké tepny je u samotné IVT malá, např. u okluze terminální  ACI je to <10%
  • kritéria přetrvávající okluze:
    • nedojde ke zlepšení kliniky (snížení NIHSS o < 40%)
    • na TCD/TCCD TIBI ≤ 3

Po trombolýze

  • odběry
    • KO a hemokoagulace (aPTT, INR, fibrinogen)  za 6 a 24 hodin od TL
    • kontrolní biochemie za 12-24 hodin
  • kontrolní CT mozku za  22-36 hodin
  • precizní kompenzace TK v prvních 24 hodinách  (< 180/105 mm Hg) – první 2 hodiny á 15min, pak á 30 min ev. dle aktuální situace
    • agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED  k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pouze pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem. [Anderson, 2019]
  • PMK zavést buď před trombolýzou nebo > 60 min. od ukončení IVT
  • v prvních 24 hod nezavádět NGS, centrální žilní katetr a neprovádět arteriální punkce
    • při vitální indikaci počkat alespoň 30 minut od ukončení infúze, APTT a INR musí být v normě
    • preferovat punkci v.femoralis před v.subclavia
  • zákaz aplikace i.m. injekcí během IVT a 60 min po ní
  • zákaz antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách od TL
  • antitrombotická terapie v prvních 24 hodinách
    • nepodávat IV aspirin do 90 minut od zahájení IVT (viz studie ARTIS)  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
    • současně s IVT nepodávat abciximab
    • standardně antiagregancia nasadit po 24h, pokud kontrolní CT vyloučilo hemoragickou komplikaci
    • antiagreganci lze podat  i do 24h od podání IVT s ohledem na komorbidity, pokud má tato léčba prokazatelný benefit (např. po akutním stentingu, současný AIM apod.)  (AHA/ASA 2019 IIb/B-NR)
    • event. miniheparinizaci jako prevenci DVT zahájit za 24 h od IVT (po kontrolním CT)

→ antiagregace v akutním stadiu CMP