ISCHEMICKÉ CMP / AKUTNÍ TERAPIE

Intravenózní trombolýza

Vloženo 29.11.2019 , poslední aktualizace 29.8.2022

  • intravenózní trombolýza (IVT) je standardem terapie akutní iCMP   → fibrinolytika viz zde
    • prospěch z léčby je jednoznačný, NNT k dosažení mRS 0-1 se v publikacích liší
  • čím dříve je trombolýza zahájena, tím vyšší je šance na dosažení rekanalizace a je nižší riziko ICH, mortality a dependence  [Emberson, 2014]
    • mortalita: <3 h HR 1, 3-4.5h HR 1.14,  >4.5h HR 1.22   Mortalita v závislosti na čase podání IVT (Emberson, 2014) 
    • mRS 0-1:  <3 h OR 1.68, 3-4.5h OR 1.26,  > 4.5h HR 1.07  Efekt IVT v čase (Emberson, 2014)
    • každé 15 min zdržení snižuje šanci na dosažení mRS 0-1 o 16%

IVT u pacientů indikovaných k mechanické rekanalizaci

  • IVT je plně indikována i u pacientů plánovaných k endovaskulární léčbě   (ESO 2022)
    • výsledky studií SWIFT-DIRECT and DIRECT-SAFE nepodporují vynechání IVT před plánovanou trombektomií
    • provedení IVT nemá vést ke zdržení MT (nečekat na případné klinické / radiologické / neurosonologické zlepšení)
    • IVT lze provést současně s MT a nejsou dostatečné důkazy pro předčasné ukončení IVT před zahájením vlastní MT
    • transport z IC do KCC k provedení MT má být uskutečněn neprodleně po zahájení IVT (ESO 2022)

WAKE-UP stroke do 4.5h od detekce příznaků

  • wake-up stroke < 4.5h od detekce příznaků (probuzení) – doporučena IVT + MT (ESO 2022)
  • předpokladem pro podání IVT je splnění radiologických kritérií:
    • core < 70 ml  (rCBF <30% na CTP  nebo ADC < 620 μm2/s)
    • mismatch ratio (penumbra/core)  > 1.2  – penumbra definována jako Tmax > 6s
    • mismatch volume > 10 ml

Kde má být pacient léčen

  • pacient indikovaný k trombolýze má být léčen v KCC / IC a po dobu minimálně 24h od zahájení léčby IVT má být hospitalizován na JIP
  • při vzniku CMP v nemocnici, která nemá iktovou jednotku:
    • může být IVT zahájena podle indikačních kritérií zhodnocených neurologem a po schválení postupu ve spádovém IC / KCC    (Guidelines ČNS 2021)
    • poté je pacient cestou ZZS  transportován do spádového IC či KCC,anebo lze pokračovat v léčbě ve stávající nemocnici (podmínkou je 24h dostupnost neurologa, radiologa, CT+CTA, JIP)
    • před zahájením IVT má být zajištěna okamžitá dostupnost ZZS k poskytnutí případného neodkladného transportu do IC/KCC
  • při vzniku akutního mozkového infarktu v oblasti s přechodně omezenou dostupností IC/KCC (kalamita, epidemiologická situace) může být pacient k léčbě IVT neodkladně transportován do nejblíže dostupného zdravotnického zařízení, které splňuje minimální personální, technické a věcné podmínky (Guidelines ČNS 2021)
  • triáž pacientů s akutní CMP dle věstníku MZ ČR 2021 viz zde

Trombolytika

  • k dispozici je altepláza a tenektepláza
    • na základě výsledků studie ACT je v budoucnu možný přechod z TPA na TNK
  • jiná fibrinolytika nejsou doporučena  (AHA/ASA 2019 III/B-R)

Altepláza (ACTILYSE)

  • altepláza (ACTILYSE) je tkáňovým aktivátorem plasminogenu a je dlouhodobě standardem terapie akutní iCMP
  • plánovaná mechanická trombektomie není důvodem k nepodání IVT !!   → viz zde
    • nerandomizované studie naznačují lepší výsledky u kombinované terapie  [Mistry, 2017]  [Goyal, 2018]
    • při splnění kritérií pro indikaci MT nečekat na případný efekt IVT
  • v čase 0-4.5 hodiny preferovat standardní dávku 0.9 mg/kg před redukovanou  (ESO guidelines 2021)
Actilyse

Tenektepláza (METALYSE)

  • alternativou k altepláze do 4.5h je tenektepláza (METALYSE)
    • geneticky modifikovaná tPA se zesílenou fibrinovou specifitou a delším poločasem, umožňujícím bolusové podání
    • dle dat z registru je TNK navíc spojena i s nižším rizikem sICH oproti tPA  → viz zde
  • v dávce 0.25 mg/kg bolusově je alternativou k tPA:
    • u pacientů s LVO indikovaných k MT (ESO guidelines 2021 TNK preferují)
      • studie EXTEND-IA TNK   prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT  (kompletní reperfúze 22% u TNK vs 10% u altepázy)
      • metaanalýza 4 RCT prokázala větší účinnost TNK oproti IVT u pacientů s okluzí velké tepny (LVO)   [Katsanos, 2020]
      • studie ExTEND-IA part 2 neprokázala větší účinnsot dávky 0.4 mk/kg oproti 0.25mg/kg (Cambell, 2020)
    • randomizovaná studie ACT (2022) prokázala non-inferioritu TNK v dávce 0.25 mg/kg oproti tPA i ve standardní indikaci
    • non-inferiroritu TNK oproti tPA prokázala i meta-analýza 5 studií  [Burgos, 2019)
  • studie NOR-TEST 2 s vyšší dávkou TNK (0,4 mg/kg) byla z bezpečnostních důvodů předčasně zastavena
Metalyse

Relevantní klinické studie

ALTEPLÁZA

  • NINDS – prokázán efekt tPA do 3 hodin od vzniku iCMP – mRS 0-1/3měsíce:  39% vs 26% (placebo)
  • ECASS 3  – prokázán efekt tPA do 4,5 hodin od vzniku iCMP
  • SITS-MOST  – efekt tPA do 4,5 hodin
    • analýza dat on-line registru SITS
    • srovnatelné výsledky běžné klinické praxe s výsledky randomizovaných studií
  • EXTEND  (2018)
    • okno 4.5-9,  CTP mismatch ratio >1.2 + mismatch ≥ 10 ml   
    • mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
  • účinnost a bezpečnost IVT indikované dle CTP prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET  (mRS 0-1, OR 1.86)    [Campbell, 2020]
  • WAKE-UP
    • MR DWI/FLAIR mismatch DWI-FLAIR mismatch
    • OR 1,61 (mRS 0-1 53.3 vs 41.8)
    • efekt i u lakunárních infarktů
  • MR WITNESS

TENEKTEPLÁZA

  • NOR-TEST  (bolus  0.4 mg/kg, maximum 40mg vs. tPA 0.9 mg/kg)
    • n=1100, okno 4.5 hodiny, median NIHSS 4
    • podobné výsledky jako tPA
  • EXTEND-IA TNK  
    • TNK 0.25 mg/kg vs tPA do 4.5 hodiny
    • okluze velké tepny (LVO), podání před následnou trombektomií
    • lepší výsledky než tPA
  • metaanalýza 4 RCT studií u pacientů s LVO   [Katsanos, 2020]
    • TNK vs IVT – mRS 0-2 OR 2.06, rekanalizace 3.05
  • CHABLIS (TNK v čase 4.5-24h) dle CTP
    • mRS 0-1/ 90 dní: 28% u dávky 0.25 mg/kg, 49% u dávky 0.32 mg/kg group
    • mRS 0-2)  46% vs 60%
    • sICH 11 vs 9%
  • NOR-TEST 2  part A (Norwegian Tenecteplase Stroke Trial 2) – studie předčasně ukončena pro zvýšené riziko krvácení u TNK dávce  0,4 mg/kg
  • aktuálně probíhající studie srovnávající tPA a TNK:
    • TASTE (Tenecteplase Versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation)
    • TEMPO-2 (Multicentre, Prospective Randomized Open Label, Blinded-End Point (PROBE)
    • ACT (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke: QuICR & OPTIMISE Registry Based Pragmatic Randomized Controlled Trial],
    • TWIST (Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial)
    • NOR-TEST 2 part B (0.25 mg/kg, moderate-severe stroke)

Výhody a nevýhody IVT

  • není třeba speciálního vybavení
  • rychlé zahájení terapie
  • nízká cena
  • úzké terapeutické okno
  • nízká účinnost u větších trombů
    • údaje o rekanalizaci se liší, nicméně platí:  větší tepna = nižší účinnost
    • plná rekanalizace okluze terminální ACI~10%, M1~20-30%   Šance na rekanalizaci po podání IVT s ohledem na lokalizaci trombu
    • rekanalizace (TIBI 2b/3) u okluze středně velké tepny (MeVO – většinou M2 segment)  u cca 42%    [Ospel, 2020]
    • dle studie INTERRSECT je rekanalizace u okluze intrakraniální ACI a ACM dosaženo u 27% pacientů   [Ohara, 2020]
  • riziko krvácení (IC, ale i systémového)
  • četné kontraindikace (postupně se řada z nich stala relativními)

Indikace intravenózní trombolýzy

Čas od vzniku CMP   (AHA/ASA 2018  a ESO guidelines 2021)

< 4.5 h

  • věk ≥ 16 let
    • od 1/2019 je Actilyse schválena SUKLem u pacientů ve věku 16-17 let na základě dat SITS-ISTR registru
    • risk / benefit léčby osob < 16 let není znám –  IVT kontraindikována (i dle SPC)
  • horní hranice byla zrušena a limit 80 let již není uveden ani v SPC  (AHA/ASA 2019, ESO 2021)

  • ESO guidelines z r.2021 doporučují u pacientů bez plánované MT podat Actilyse 0.9 mg/kg, v případě plánované MT podat Metalyse 0.25 mg/kg
    • redukovaná dávka tPA (low-dose tPA) není doporučena
  • vstupní CT mozku je v normě nebo prokazuje časné ischemické změny  malého či středního rozsahu (<1/3 povodí ACM nebo ASPECTS ≥ 7)
    • i u rozsáhlejších změn (severe stroke) lze po pečlivém zvážení risk-benefit IVT podat (např. i s pomocí nálezů na CTP), ale je potřeba počítat s horším výsledným stavem a vyšším rizikem krvácení  (ČNS guidelines 2021, ESO Guidelines 2021)
    • u jasných rozsáhlých hypodenzit IVT nepodávat

> 4.5h neselektovaně

  • u okluze a.basilaris je akceptována IVT i mimo okno 4.5h bez využítí pokročilého zobrazování (perfúze, DWI/FLAIR mismatch), podmínkou je absence dokonané ischemie mozkového kmene   (ČNS Guidelines 2021)

4.5-9h

  • IVT indikovaná pouze na základě nativního CT není v okně > 4.5h doporučena   (ESO guidelines 2021)
  • CT / MR perfúzní mismatch – kritéria studie EXTEND (2018)   ESO guidelines 2021
    • ≥ 18 let, premorbidně mRS < 2,  NIHSS 4-26
    • čas:
      • 4.5-9 h od vzniku (pokud je doba vzniku známa) 
      • stroke přítomný při probuzení –  IVT zahájena do 9h od poloviny spánkového intervalu
    • radiologické parametry:
      • mismatch >1.2 , absolutně > 10 ml   (Tmax>6 s na perfúzi)
      • core < 70ml    –   rCBF < 30% (na CTP)  nebo ADC < 620 mm2/s
    • výsledky: mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
    • účinnost a bezpečnost prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET  (mRS 0-1, OR 1.86)    [Campbell, 2020]
  • MR DWI/FLAIR mismatch (dle kritérií studie WAKE-UP)    (ČNS guidelines 2021)
  • pokud je pacient v okně 4.5-9 h kandidátem IVT i MT pak:
    • pokud je v IC, pak IVT před transportem zahájit  (ESO guidelines 2022)
    • pokud je přímo v KCC, pak IVT před MT zahájit, současně ale IVT nemá oddálit zahájení MT  (ESO guidelines 2022)
      • ideální je z tohoto hlediska bolusová aplikace TNK
  • pokud není CT/MR mismatch přítomen, pak IVT nepodávat (ESO 2021)

Wake Up Stroke (WUS) / nejasná doba vzniku

  • dle metanalýzy studií WAKE-UP, EXTEND, THAWS a ECASS-4 je IVT indikovaná dle pokročilejších zobrazovacích metod bezpečná a efektivní  [Thomalla, 2020]
  • pokud je pacient kandidátem IVT i MT, pak spíše IVT před zahájením MT podat  (ČNS guidelines 2021)  (ESO Gidelines 2021 expert consensus)
  • MR DWI/FLAIR mismatch (DFM) – MR mozku s lézí na DWI bez korelátu ve FLAIR, přičemž DWI léze je < 1/3 povodí ACM  (ČNS guidelines 2021)  (AHA/ASA 2019 IIa/B-R)   (ESO guidelines 2021)
    • při absenci změn ve FLAIR je předpoklad trvání CMP < 4.5h – viz pozitivní výsledky studie WAKE-UP
    • IVT se jeví bezpečná i u pacientů s nejasnou dobou vzniku, léčených do 4.5h od detekce příznaků za přítomnosti DFM  (Schwamm, 2018)
  • CT/MR perfúze (perfúzní mismatch na CT/MR – viz výše kritéria studie EXTEND)    (ESO guidelines 2021) 

    • IVT podat do 9h od poloviny spánkového intervalu
  • dle ASPECTS (nativní CT) (dle ČNS guidelines 2021)
    • pokud není dostupné multimodální zobrazení, lze využít nativní CT; tento postup se jeví bezpečný (Armon, 2019)
    • pacienti s WUS < 4.5h od probuzení nebo pacienti s nejasnou dobou vzniku iktu
    • radiologické parametry:
      • normální nález
      • časné ischemické změny malého až středního rozsahu – (< 1/3 povodí ACM a/nebo ASPECTS > 7) bez přítomnosti jasné hypodenzity
    • pomocná klinická kritéria  (mRS < 2, věk < 80 let, absence závažné komorbidity s předpokládanou dobou přežití < 6 měsíců)
    • nerandomizovaná studie TRUST-CT prokázala benefit u pacientů s ASPECTS ≥ 7 (OR 1.94 )
    • pozn.: ESO guidelines 2021 IVT po 4.5 hodině indikovanou pouze dle nativního CT překvapivě nedoporučují

+

Významný neurologický deficit 

Lehký deficit   → viz komentáře ke kontraindikacím

  • lehký invalidizující deficit  (mild stroke – NIHSS 0-5, např. homonymní hemianopsie, lehká fatická porucha či dysartrie u herce, lehká paréza u klavíristy apod) ⇒ trombolýza indikována  (ESO guidelines 2021)  (AHA/ASA 2019 I/B-R)
  • lehký neinvalidizující deficit:  IVT nepodávat   (ESO guidelines 2021)  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
  • lehký neinvalidizující deficit + LVO  ⇒ IVT spíše podat, postup individuální  (ESO 2021 – expert consensus)
    • stav může kolísat a řada pacientů s akutní okluzí tepny nakonec zprogreduje (END – Early Neurological Deterioration), pokud není dosaženo rekanalizace (užitečnou pomůckou k detekci periferních okluzí je CT perfúze se systémem RAPID)
  • regredující, nicméně stále invalidizující deficit ⇒ spíše IVT podat   (ESO 2021 – expert consensus)
  • trombolýza u okluze a.centralis retinae (CRAO)  → viz zde

Velmi těžký deficit

  • těžký deficit – benefit u NIHSS > 25 je nejasný, nicméně lze zvážit jako život zachraňující výkon   (ESO guidelines 2021)
  • není jasné, od jakého rozsahu časných ischemických změn lze IVT považovat za marnou léčbu
    • u ASPECTS < 7 je prokazatelně zvýšené riziko sICH    [Singer, 2009]
    • dle ESO guidelines 2021 (expert consensus) pacienty s NIHSS> 25 a/nebo ASPECTS < 7 spíš trombolyzovat
  •  ev. zvážit direktní mechanickou trombektomii (dMT)

Kontraindikace

→ viz samostatná kapitola

Postup při podání IVT

Trombolýzu zahájit co nejdříve od příjezdu pacienta do nemocnice. Žádné z vyšetření by nemělo oddálit její zahájení. 

Tzv.  Door-To-Needle Time ( DTN) by měl být pod 45-60 minut, u nekomplikovaných pacientů lze bolus zahájit do 10-20 minut

Iniciální vyšetření pacienta a monitorace

  • kladen důraz na ultra rychlé podání bolusu IVT (u nekomplikovaného pacienta do 10-15 minut !)
    • tento postup vyžaduje logistická opatření v rámci iktového centra
    • řada center již nezavádí před TL močový katetr, 2.flexilu ani neprovádí EKG
    • ev. kontraindikace je dobré ověřit telefonicky či v dokumentaci ještě před příjezdem pacienta
    • v rámci urychlení léčby jsou také testovány přednemocniční mobilní iktové jednotky (sanitka s CT). Cost-benefit je zatím nejistý, jedna z analýz neprokázala lepší mRS 0 a 1 ve srovnání se standardní péčí, nicméně nebyl ani vyšší výskyt hematomů  [Kunz, 2016]
  • rychlé klinické vyšetření vč zhodnocení NIHSS, vitálních funkcí,  TK+TF,  ověřit čas vzniku, kontraindikace
  • rychle provést CT mozku nativ (pro indikaci IVT stačí)
    • není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
    • hyperdenzní znamení medie není KI IVT   AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • rutinní použití MR k vyloučení microbleeds není doporučeno (AHA/ASA 2019 I/B-NR)
  • vždy zvážit risk-benefit IVT  (AHA/ASA 2019 I/C-EO)
  • minimalizovat riziko stroke mimics (především vyloučit hypoglykémii), nápomocné jsou nálezy na zobrazovacích metodách (především CTA/CTP)
  • pokud nejsou kontraindikace, pak aplikovat bolus tPA 
    • není třeba čekat na výsledky koagulací,  pokud není důvodné podezření na trombocytopenii či poruchu krvácení nebo pokud pacient neužívá antikoagulancia nebo je užívání antikoagulancií nejisté  (AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
    • postup při užívání DOAC  → viz zde
  • poté ev. doplnit CTA/CTP a zvažovat endovaskulární léčbu

Příprava infúze, dávkování

Actilyse
  • lahvička alteplázy (10mg, 20mg nebo 50mg) se ředí přiloženým roztokem
  • v lahvičce s t-PA je podtlak, proto se vpichuje převáděcí kanyla nejprve do lahvičky s vodou
  • ředení infúze:  1mg/1ml
  • roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)
  • ACTILYSE 0.9 mg/kg  
    • 10% úvodní bolus i.v. (aplikace pomalou 1-2 min injekcí)
    • zbytek (90%) během 60 min injektomatem
    • max. dávka v indikaci léčby iCMP je 90mg
  • pokud po obdržení laboratoří zjistíme hodnoty INR > 1.7 , aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušen
Metalyse
  • lahvička tenekteplázy (10 000 jednotek/ 50 mg) se ředí přiloženým roztokem (10 ml), před použitím je rozpouštědlo přidáno k prášku, čímž se připraví injekční roztok určený kaplikaci
  • ředení infúze:  1ml/1000 IU/5mg   → viz zde
  • roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)
  • pokud v odběrech zjistíme hodnoty INR > 1.7, aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušena
  • dávkování
    • samotná trombolýza (dle studie  NOR-TEST ) – bolus  0.4 mg/kg  (tedy 0,08 ml/kg), maximum 40mg
    • trombolýza před MT (dle studie EXTEND-IA TNK)    – bolus 0.25 mg/kg  (tedy 0,05 ml/kg)
Okluze a.basilaris na CTA
TCCD monitorace v průběhu trombolýzy - obraz kompletní rekanalizace uzavřené ACM

Péče během trombolýzy

  • monitorace vitálních funkcí
  • před podáním IVT a v následujících 24h udržovat TK < 180/105 mmHg (ESO 2022)     → viz protokol korekce TK během TL
    • agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED  k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%);  terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem  [Anderson, 2019]
  • sledovat možné krvácivé komplikace (místa vpichu, dásně, GIT, urogenit. trakt, ev. v místě poranění) a alergické reakce vč. angioedému (→ více zde)
  • monitorace NIHSS ev. GCS
    • při vzestupu NIHSS ≥ 4 body (pokud není důsledkem např. pomocí TCCD prokázané reokluze) a u nově vzniklých prudkých bolestí hlavy zvážit zstavení IVT a provedení ko CT
  • ev. TCCD monitorace
    • pouze opakovaná vyšetření s určením TIBI , kontinuální monitorace (sonotrombolýza) není mimo klinické studie doporučena!
  • u pacientů s okluzí velké tepny organizovat již při zahájení IVT endovaskulární intervenci a nečekat na dokončení IVT (šance na rekanalizaci velké tepny je u samotné IVT malá, např. u okluze terminální ACI je to <10%)
    • transport z IC do KCC k provedení MT má být uskutečněn neprodleně po zahájení IVT    (ČNS guidelines 2021)
  • kritéria přetrvávající okluze:
    • nedojde ke zlepšení kliniky (snížení NIHSS o < 40%)
    • na TCD/TCCD TIBI  ≤ 3

Po trombolýze

  • odběry
    • KO + koagulace (aPTT, INR, fibrinogen)  za 6 a 24 hodin od TL
    • kontrolní biochemie za 12-24 hodin
  • kontrolní CT mozku za  22-36 hodin
  • pokračovat v precizní kompenzaci TK v prvních 24 hodinách  (< 180/105 mm Hg)
  • PMK zavést buď před trombolýzou nebo > 60 min od jejího ukončení
  • v prvních 24 hod nezavádět NGS, centrální žilní katetr a neprovádět arteriální punkce
    • při vitální indikaci počkat alespoň 30 minut od ukončení infúze, APTT a INR musí být v normě
    • preferovat punkci v.femoralis před v.subclavia
  • zákaz aplikace i.m. injekcí během IVT a 60 min po ní
  • zákaz antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách od TL
  • protidestičková léčba v prvních 24 hodinách
    • nepodávat I.V. aspirin < 90 min od zahájení IVT (viz studie ARTIS)  (AHA/ASA 2019 III/B-R)
    • současně s IVT nepodávat abciximab
    • standardně protidestičkové léky nasadit po 24h, jakmile kontrolní CT vyloučí hemoragickou komplikaci
    • protidestičkovou léčbu lze podat i do 24h od podání IVT s ohledem na komorbidity, pokud má tato léčba prokazatelný benefit (např. po akutním stentingu, současný AIM apod.)  (AHA/ASA 2019 IIb/B-NR)
    • event. miniheparinizaci jako prevenci DVT zahájit za 24 h od IVT (po kontrolním CT)

→ antiagregace v akutním stadiu CMP

Komplikace

→ viz samostatná kapitola