ISCHEMICKÉ CMP / AKUTNÍ TERAPIE
Intravenózní trombolýza
Vloženo 29.11.2019 , poslední aktualizace 15.03.2021
Obsah
- intravenózní trombolýza (IVT) je standardem terapie akutní iCMP → fibrinolytika viz zde
- nadále indikována i u pacientů plánovaných k endovaskulární léčbě
- čím dříve je trombolýza zahájena, tím vyšší je šance na dosažení rekanalizace a je nižší riziko ICH, mortality a dependence [Emberson, 2014]
- prospěch z léčby je jednoznačný, NNT k dosažení mRS 0-1 se v publikacích liší
- okno 0-3h – NNT 10, okno 3-4.5h – NNT 19 [Brunström, 2015]
- okno 0-3h – NNT 8 , okno 3-4.5h – NNT 12 [Tsivgoulis, 2021]
- pacient indikovaný k léčbě mozkového infarktu IVT má být léčen v KCC / IC a po dobu minimálně 24h od zahájení léčby IVT má být hospitalizován na JIP
Trombolytika
- k dispozici je altepláza a tenektepláza
- jiná fibrinolytika nejsou doporučena (AHA/ASA 2019 III/B-R)
Altepláza (ACTILYSE)
- altepláza (ACTILYSE) je tkáňovým aktivátorem plasminogenu a je dlouhodobě standardem terapie akutní iCMP
- plánovaná mechanická trombektomie není důvodem k nepodání IVT !! → viz zde
- nerandomizované studie naznačují lepší výsledky u kombinované terapie [Mistry, 2017] [Goyal, 2018]
- při splnění kritérií pro indikaci MT nečekat na případný efekt IVT
- v čase 0-4.5 hodiny standardní dávku 0.9 mg/kg před redukovanou (ESO guidelines 2021)

Tenektepláza (METALYSE)
- alternativou k altepláze do 4.5h je tenektepláza (METALYSE)
- geneticky modifikovaná tPA se zesílenou fibrinovou specifitou a delším poločasem, umožňujícím bolusové podání
- v dávce 0.25 mg/kg bolusově je alternativou k tPA u pacientů indikovaných k MT, ESO guidelines 2021 preferují TNK u pacientů plánovaných k MT (dávka 0.25 mg/kg)
- studie EXTEND-IA TNK prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT (kompletní reperfúze 22% u TNK vs 10% u altepázy)
- studie EXTEND-IA TNK prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT (kompletní reperfúze 22% u TNK vs 10% u altepázy)
- v dávce 0.4 mg/kg bolusově může být alternativou k altepláze u pacientů s lehkých deficitem a absencí LVO (AHA/ASA 2019 IIb/B-R)
- meta-analýza 5 studií prokázala noninferioritu TNK oproti tPA [Burgos, 2019]
- metaanalýza 4 RCT prokázala větší účinnost TNK oproti IVT u pacientů s okluzí velké tepny (LVO) [Katsanos, 2020]
Relevantní klinické studie
Relevantní klinické studie
ALTEPLÁZA
- NINDS – prokázán efekt tPA do 3 hodin od vzniku iCMP – mRS 0-1/3měsíce: 39% vs 26% (placebo)
- ECASS 3 – prokázán efekt tPA do 4,5 hodin od vzniku iCMP
- SITS-MOST – efekt tPA do 4,5 hodin
- analýza dat on-line registru SITS
- srovnatelné výsledky běžné klinické praxe s výsledky randomizovaných studií
- EXTEND (2018)
- okno 4.5-9, CTP mismatch ratio >1.2 + mismatch ≥ 10 ml
- mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
- účinnost a bezpečnost IVT indikované dle CTP prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET (mRS 0-1, OR 1.86) [Campbell, 2020]
- WAKE-UP
- MR WITNESS
TENEKTEPLÁZA
- NOR-TEST (bolus 0.4 mg/kg, maximum 40mg vs. tPA 0.9 mg/kg)
- n=1100, okno 4.5 hodiny, median NIHSS 4
- podobné výsledky jako tPA
- EXTEND-IA TNK
- TNK 0.25 mg/kg vs tPA do 4.5 hodiny
- okluze velké tepny (LVO), podání před následnou trombektomií
- lepší výsledky než tPA
- metaanalýza 4 RCT studií u pacientů s LVO [Katsanos, 2020]
- TNK vs IVT – mRS 0-2 OR 2.06, rekanalizace 3.05
- aktuálně probíhající studie srovnávající tPA a TNK:
- TASTE (Tenecteplase Versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation)
- TEMPO-2 (Multicentre, Prospective Randomized Open Label, Blinded-End Point (PROBE)
- NORTEST-2 (Norwegian Tenecteplase Stroke Trial 2: A Randomised Trial of Tenecteplase versus Alteplase in Acute Ischemic Stroke)
- ACT (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke: QuICR & OPTIMISE Registry Based Pragmatic Randomized Controlled Trial],
- TWIST (Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial)
Výhody a nevýhody IVT
- není třeba speciálního vybavení
- rychlé zahájení terapie
- nízká cena
- úzké terapeutické okno
- nízká účinnost u větších trombů
- údaje o rekanalizaci se liší, nicméně platí: větší tepna = nižší účinnost
- plná rekanalizace okluze terminální ACI~10%, M1~20-30%
- rekanalizace (TIBI 2b/3) u okluze středně velké tepny (MeVO – většinou M2 segment) u cca 42% [Ospel, 2020]
- dle studie INTERRSECT je rekanalizace u okluze intrakraniální ACI a ACM dosaženo u 27% pacientů [Ohara, 2020]
- údaje o rekanalizaci se liší, nicméně platí: větší tepna = nižší účinnost
- riziko krvácení (IC, ale i systémového)
- různé definice symptomatického IC krvácení , ~ 6-7% dle definice NINDS
- četné kontraindikace (postupně se řada z nich stala relativními)
Indikace IVT
Čas od vzniku CMP (AHA/ASA 2018 a ESO guidelines 2021)
< 4.5 h
- věk ≥ 16 let
- risk / benefit léčby osob < 16 let není znám – IVT kontraindikována (i dle SPC)
- od 1/2019 je Actilyse schválena SUKLem u pacientů ve věku 16-17 let na základě dat SITS-ISTR registru
- risk / benefit léčby osob < 16 let není znám – IVT kontraindikována (i dle SPC)
- horní hranice byla zrušena a limit 80 let již není uveden ani v SPC (ESO guidelines 2021)
- dle metananalýzy je IVT ve věku > 80 let bezpečná [Bluhmki, 2020]
- ESO guidelines z r.2021 doporučují u pacientů bez plánované MT podat Actilyse 0.9 mg/kg, v případě plánované MT podat Metalyse 0.25 mg/kg
- redukovaná dávka tPA není doporučena
> 4.5h neselektovaně
- u okluze a.basilaris je akceptována IVT i mimo okno 4.5h bez využítí pokročilého zobrazování (perfúze, DWI/FLAIR mismatch)
4.5-9h
- dle CT / MR perfúze – kritéria studie EXTEND (2018) ESO guidelines 2021
- ≥ 18 let, premorbidně mRS < 2, NIHSS 4-26
- mismatch >1.2 , absolutně > 10 ml + core < 70ml
- výsledky: mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
- účinnost a bezpečnost prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET (mRS 0-1, OR 1.86) [Campbell, 2020]
- IVT pouze na základě nativního CT není doporučena ESO guidelines 2021
Wake Up Stroke (WUS) / nejasná doba vzniku
- → viz kontraindikace – specifické situace dle doporučení Cerebrovaskulární sekce ČNS
- dle DWI/FLAIR mismatch – MR mozku s lézí na DWI bez korelátu ve FLAIR, přičemž DWI léze je <1/3 povodí ACM (AHA/ASA 2019 IIa/B-R) (ESO guidelines 2021)
- při absenci změn ve FLAIR je předpoklad trvání CMP <4.5h – viz pozitivní výsledky randomizované studie WAKE-UP
- dle multimodálního CT/MR (perfúzní mismatch – viz výše studie EXTEND) (ESO guidelines 2021)
- dle metanalýzy studií WAKE-UP, EXTEND, THAWS a ECASS-4 je IVT indikovaná dle pokročilejších zobrazovacích metod bezpečná a efektivní [Thomalla, 2020]
- dle ASPECTS – pacienti s normálním nálezem nebo s nálezem časných ischemických změn v < 1/3 povodí ACM (české guidelines)
- nerandomizovaná studie TRUST-CT prokázala benefit u pacientů s ASPECTS ≥ 7 (OR 1.94 ) – je třeba RCT
- ESO guidelines 2021 trombolýzu inidkovanou pouze dle nativního CT nedoporučují
+
Významný neurologický deficit
Lehký deficit → viz komentáře ke kontraindikacím
- původní hranice NIHSS ≥ 4
- lehký invalidizující deficit (mild stroke – NIHSS 0-5, např. homonymní hemianopsie, lehká fatická porucha či dysartrie u herce, lehká paréza u klavíristy apod) ⇒ trombolýza indikvána (ESO guidelines 2021) (AHA/ASA 2019 I/B-R)
- lehký neinvalidizující deficit: IVT nepodávat (ESO guidelines 2021) (AHA/ASA 2019 III/B-R)
- lehký neinvalidizující deficit + LVO ⇒ IVT spíše podat (ESO 2021 – expert consensus)
- stav může kolísat a řada pacientů s akutní okluzí tepny nakonec zprogreduje (END – Early Neurological Deterioration), pokud není dosaženo rekanalizace (užitečnou pomůckou k detekci periferních okluzí je CT perfúze se systémem RAPID)
- regredující, nicméně stále invalidizující deficit ⇒ spíše IVT podat (ESO 2021 – expert consensus)
- trombolýza okluze a.centralis retinae (CRAO) → viz zde
Velmi těžký deficit
- těžký deficit – benefit u NIHSS > 25 je nejasný, nicméně lze zvážit jako výkon život zachraňující (ESO guidelines 2021)
- není jasné, od jakého rozsahu časných ischemických změn lze IVT považovat za marnou léčbu
- u ASPECTS < 7 je nicméně prokazatelně zvýšené riziko sICH [Singer, 2009]
- dle ESO guidelines 2021 (expert consensus) pacienty s NIHSS> 25 a/nebo ASPECTS < 7 spíš trombolyzovat
- u ASPECTS < 7 je nicméně prokazatelně zvýšené riziko sICH [Singer, 2009]
- lze zvážit i direktní MT
Postup při podání IVT
Trombolýzu zahájit co nejdříve od příjezdu pacienta do nemocnice. Žádné z vyšetření by nemělo oddálit její zahájení.
Tzv. Door-To-Needle Time ( DTN) by měl být pod 45-60 minut, u nekomplikovaných pacientů lze bolus zahájit do 10-20 minut |
Iniciální vyšetření pacienta a monitorace
- kladen důraz na ultra rychlé podání bolusu IVT (u nekomplikovaného pacienta do 10-15 minut !)
- tento postup vyžaduje logistická opatření v rámci iktového centra
- řada center již nezavádí před TL močový katetr, 2.flexilu ani neprovádí EKG
- ev. kontraindikace je dobré ověřit telefonicky či v dokumentaci ještě před příjezdem pacienta
- v rámci urychlení léčby jsou také testovány přednemocniční mobilní iktové jednotky (sanitka s CT). Cost-benefit je zatím nejistý, jedna z analýz neprokázala lepší mRS 0 a 1 ve srovnání se standardní péčí, nicméně nebyl ani vyšší výskyt hematomů [Kunz, 2016]
- rychlé klinické vyšetření vč zhodnocení NIHSS, vitálních funkcí, TK+TF, ověřit čas vzniku, kontraindikace
- rychle provést CT mozku nativ (pro indikaci IVT stačí)
- není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
- hyperdenzní znamení medie není KI IVT AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
- rutinní použití MR k vyloučení microbleeds není doporučeno (AHA/ASA 2019 I/B-NR)
- není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
- vždy zvážit risk-benefit IVT (AHA/ASA 2019 I/C-EO)
- minimalizovat riziko stroke mimics (především vyloučit hypoglykémii), nápomocné jsou nálezy na zobrazovacích metodách (především CTA/CTP)
- pokud nejsou kontraindikace, pak aplikovat bolus tPA
- není třeba čekat na výsledky koagulací, pokud není důvodné podezření na trombocytopenii či poruchu krvácení nebo pokud pacient neužívá antikoagulancia nebo je užívání antikoagulancií nejisté (AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
- postup při užívání DOAC → viz zde
- poté ev. doplnit CTA/CTP a zvažovat endovaskulární léčbu
Příprava infúze, dávkování
Péče během trombolýzy
- monitorace vitálních funkcí
- před i po TL udržovat TK < 185/105 mmHg
- měření TK první 2 hod. á 15 min., poté á 30 minut po dobu 22h
- při dekompenzované hypertenzi a parenterální antihypertenzní terapii měřit častěji (á 3-5 min) → protokol korekce TK během TL
- agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem [Anderson, 2019]
- sledovat možné krvácivé komplikace (místa vpichu, dásně, GIT, urogenit. trakt, ev. v místě poranění) a alergické reakce vč. angioedému (→ více zde)
- monitorace NIHSS ev. GCS
- při vzestupu NIHSS ≥ 4 body (pokud není důsledkem např. pomocí TCCD prokázané reokluze) a u nově vzniklých prudkých bolestí hlavy zvážit zstavení IVT a provedení ko CT
- ev. TCCD monitorace
- u pacientů s okluzí velké tepny organizovat již v průběhu IVT (bridging terapie) endovaskulární intervenci a nečekat na dokončení IVT (šance na rekanalizaci velké tepny je u samotné IVT malá, např. u okluze terminální ACI je to <10%
- kritéria přetrvávající okluze:
- nedojde ke zlepšení kliniky (snížení NIHSS o < 40%)
- na TCD/TCCD TIBI ≤ 3
Po trombolýze
- odběry
- KO a hemokoagulace (aPTT, INR, fibrinogen) za 6 a 24 hodin od TL
- kontrolní biochemie za 12-24 hodin
- kontrolní CT mozku za 22-36 hodin
- precizní kompenzace TK v prvních 24 hodinách (< 180/105 mm Hg) – první 2 hodiny á 15min, pak á 30 min ev. dle aktuální situace
- agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%), terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pouze pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem. [Anderson, 2019]
- PMK zavést buď před trombolýzou nebo > 60 min. od ukončení IVT
- v prvních 24 hod nezavádět NGS, centrální žilní katetr a neprovádět arteriální punkce
- při vitální indikaci počkat alespoň 30 minut od ukončení infúze, APTT a INR musí být v normě
- preferovat punkci v.femoralis před v.subclavia
- zákaz aplikace i.m. injekcí během IVT a 60 min po ní
- zákaz antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách od TL
- antitrombotická terapie v prvních 24 hodinách
- nepodávat IV aspirin do 90 minut od zahájení IVT (viz studie ARTIS) (AHA/ASA 2019 III/B-R)
- současně s IVT nepodávat abciximab
- standardně antiagregancia nasadit po 24h, pokud kontrolní CT vyloučilo hemoragickou komplikaci
- antiagreganci lze podat i do 24h od podání IVT s ohledem na komorbidity, pokud má tato léčba prokazatelný benefit (např. po akutním stentingu, současný AIM apod.) (AHA/ASA 2019 IIb/B-NR)
- event. miniheparinizaci jako prevenci DVT zahájit za 24 h od IVT (po kontrolním CT)