ISCHEMICKÉ CMP / AKUTNÍ TERAPIE

Intravenózní trombolýza

Vloženo 29.11.2019 , poslední aktualizace 29.8.2022

intravenózní trombolýza (IVT) je standardem terapie akutní iCMP → fibrinolytika viz zde
- prospěch z léčby je jednoznačný, NNT k dosažení mRS 0-1 se v publikacích liší
  - okno 0-3h – NNT 10, okno 3-4.5h – NNT 19 [Brunström, 2015]
  - okno 0-3h – NNT 8 , okno 3-4.5h – NNT 12 [Tsivgoulis, 2021]
čím dříve je trombolýza zahájena, tím vyšší je šance na dosažení rekanalizace a je nižší riziko ICH, mortality a dependence [Emberson, 2014]
- mortalita: <3 h HR 1, 3-4.5h HR 1.14, >4.5h HR 1.22
- mRS 0-1: <3 h OR 1.68, 3-4.5h OR 1.26, > 4.5h HR 1.07
- každé 15 min zdržení snižuje šanci na dosažení mRS 0-1 o 16%

IVT u pacientů indikovaných k mechanické rekanalizaci

IVT je plně indikována i u pacientů plánovaných k endovaskulární léčbě (ESO 2022)
- výsledky studií SWIFT-DIRECT and DIRECT-SAFE nepodporují vynechání IVT před plánovanou trombektomií
- provedení IVT nemá vést ke zdržení MT (nečekat na případné klinické / radiologické / neurosonologické zlepšení)
- IVT lze provést současně s MT a nejsou dostatečné důkazy pro předčasné ukončení IVT před zahájením vlastní MT
- transport z IC do KCC k provedení MT má být uskutečněn neprodleně po zahájení IVT (ESO 2022)
velmi zvažovat u pacientů s ASPECTS < 6; benefit v této sklupině není dle retrospektivní studie prokázán (Broocks, 2022)

WAKE-UP stroke do 4.5h od detekce příznaků

wake-up stroke < 4.5h od detekce příznaků (probuzení) – doporučena IVT + MT (ESO 2022)
předpokladem pro podání IVT je splnění radiologických kritérií:
- core < 70 ml (rCBF <30% na CTP nebo ADC < 620 μm²/s)
- mismatch ratio (penumbra/core) > 1.2 – penumbra definována jako Tmax > 6s
- mismatch volume > 10 ml

Kde má být pacient léčen

pacient indikovaný k trombolýze má být léčen v KCC / IC a po dobu minimálně 24h od zahájení léčby IVT má být hospitalizován na JIP
při vzniku CMP v nemocnici, která nemá iktovou jednotku:
- může být IVT zahájena podle indikačních kritérií zhodnocených neurologem a po schválení postupu ve spádovém IC / KCC (Guidelines ČNS 2021)
- poté je pacient cestou ZZS transportován do spádového IC či KCC,anebo lze pokračovat v léčbě ve stávající nemocnici (podmínkou je 24h dostupnost neurologa, radiologa, CT+CTA, JIP)
- před zahájením IVT má být zajištěna okamžitá dostupnost ZZS k poskytnutí případného neodkladného transportu do IC/KCC
při vzniku akutního mozkového infarktu v oblasti s přechodně omezenou dostupností IC/KCC (kalamita, epidemiologická situace) může být pacient k léčbě IVT neodkladně transportován do nejblíže dostupného zdravotnického zařízení, které splňuje minimální personální, technické a věcné podmínky (Guidelines ČNS 2021)
triáž pacientů s akutní CMP dle věstníku MZ ČR 2021 viz zde

Trombolytika

k dispozici je altepláza a tenektepláza
- na základě výsledků studie ACT je v budoucnu možný přechod z TPA na TNK
jiná fibrinolytika nejsou doporučena (AHA/ASA 2019 III/B-R)

Altepláza (ACTILYSE)

altepláza (ACTILYSE) je tkáňovým aktivátorem plasminogenu a je dlouhodobě standardem terapie akutní iCMP
plánovaná mechanická trombektomie není důvodem k nepodání IVT !! → viz zde
- nerandomizované studie naznačují lepší výsledky u kombinované terapie [Mistry, 2017] [Goyal, 2018]
- při splnění kritérií pro indikaci MT nečekat na případný efekt IVT
v čase 0-4.5 hodiny preferovat standardní dávku 0.9 mg/kg před redukovanou (ESO guidelines 2021)

Tenektepláza (METALYSE)

alternativou k altepláze do 4.5h je tenektepláza (METALYSE)
- geneticky modifikovaná tPA se zesílenou fibrinovou specifitou a delším poločasem, umožňujícím bolusové podání
- dle dat z registru je TNK navíc spojena i s nižším rizikem sICH oproti tPA → viz zde
v dávce 0.25 mg/kg bolusově je alternativou k tPA:
- u pacientů s LVO indikovaných k MT (ESO guidelines 2021 TNK preferují)
  - studie EXTEND-IA TNK prokázala lepší výsledky TNK oproti tPA u pacientů s okluzí velké tepny a následnou MT (kompletní reperfúze 22% u TNK vs 10% u altepázy)
  - metaanalýza 4 RCT prokázala větší účinnost TNK oproti IVT u pacientů s okluzí velké tepny (LVO) [Katsanos, 2020]
  - studie ExTEND-IA part 2 neprokázala větší účinnsot dávky 0.4 mk/kg oproti 0.25mg/kg (Cambell, 2020)
- randomizovaná studie ACT (2022) prokázala non-inferioritu TNK v dávce 0.25 mg/kg oproti tPA i ve standardní indikaci
- non-inferiroritu TNK oproti tPA prokázala i meta-analýza 5 studií [Burgos, 2019)
studie NOR-TEST 2 s vyšší dávkou TNK (0,4 mg/kg) byla z bezpečnostních důvodů předčasně zastavena

Relevantní klinické studie

ALTEPLÁZA

NINDS – prokázán efekt tPA do 3 hodin od vzniku iCMP – mRS 0-1/3měsíce: 39% vs 26% (placebo)
ECASS 3 – prokázán efekt tPA do 4,5 hodin od vzniku iCMP
SITS-MOST – efekt tPA do 4,5 hodin
- analýza dat on-line registru SITS
- srovnatelné výsledky běžné klinické praxe s výsledky randomizovaných studií
EXTEND (2018)
- okno 4.5-9, CTP mismatch ratio >1.2 + mismatch ≥ 10 ml
- mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
účinnost a bezpečnost IVT indikované dle CTP prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET (mRS 0-1, OR 1.86) [Campbell, 2020]
WAKE-UP
- MR DWI/FLAIR mismatch
- OR 1,61 (mRS 0-1 53.3 vs 41.8)
- efekt i u lakunárních infarktů
MR WITNESS

TENEKTEPLÁZA

NOR-TEST (bolus 0.4 mg/kg, maximum 40mg vs. tPA 0.9 mg/kg)
- n=1100, okno 4.5 hodiny, median NIHSS 4
- podobné výsledky jako tPA
EXTEND-IA TNK
- TNK 0.25 mg/kg vs tPA do 4.5 hodiny
- okluze velké tepny (LVO), podání před následnou trombektomií
- lepší výsledky než tPA
metaanalýza 4 RCT studií u pacientů s LVO [Katsanos, 2020]
- TNK vs IVT – mRS 0-2 OR 2.06, rekanalizace 3.05
CHABLIS (TNK v čase 4.5-24h) dle CTP
- mRS 0-1/ 90 dní: 28% u dávky 0.25 mg/kg, 49% u dávky 0.32 mg/kg group
- mRS 0-2) 46% vs 60%
- sICH 11 vs 9%
NOR-TEST 2 part A (Norwegian Tenecteplase Stroke Trial 2) – studie předčasně ukončena pro zvýšené riziko krvácení u TNK dávce 0,4 mg/kg

aktuálně probíhající studie srovnávající tPA a TNK:
- TASTE (Tenecteplase Versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation)
- TEMPO-2 (Multicentre, Prospective Randomized Open Label, Blinded-End Point (PROBE)
- ACT (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke: QuICR & OPTIMISE Registry Based Pragmatic Randomized Controlled Trial],
- TWIST (Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial)
- NOR-TEST 2 part B (0.25 mg/kg, moderate-severe stroke)

Výhody a nevýhody IVT

není třeba speciálního vybavení
rychlé zahájení terapie
nízká cena

úzké terapeutické okno
nízká účinnost u větších trombů
- údaje o rekanalizaci se liší, nicméně platí: větší tepna = nižší účinnost
- plná rekanalizace okluze terminální ACI~10%, M1~20-30%
- rekanalizace (TIBI 2b/3) u okluze středně velké tepny (MeVO – většinou M2 segment) u cca 42% [Ospel, 2020]
- dle studie INTERRSECT je rekanalizace u okluze intrakraniální ACI a ACM dosaženo u 27% pacientů [Ohara, 2020]
riziko krvácení (IC, ale i systémového)
- různé definice symptomatického IC krvácení , ~ 6-7% dle definice NINDS
četné kontraindikace (postupně se řada z nich stala relativními)

Indikace intravenózní trombolýzy

Čas od vzniku CMP (AHA/ASA 2018 a ESO guidelines 2021)

< 4.5 h

věk ≥ 16 let
- od 1/2019 je Actilyse schválena SUKLem u pacientů ve věku 16-17 let na základě dat SITS-ISTR registru
- risk / benefit léčby osob < 16 let není znám – IVT kontraindikována (i dle SPC)
horní hranice byla zrušena a limit 80 let již není uveden ani v SPC (AHA/ASA 2019, ESO 2021)
- dle metananalýzy je IVT ve věku > 80 let bezpečná [Bluhmki, 2020]
- prospektivní studie TRISP neprokázala vyšší riziko krvácení u pacientů > 90 let
ESO guidelines z r.2021 doporučují u pacientů bez plánované MT podat Actilyse 0.9 mg/kg, v případě plánované MT podat Metalyse 0.25 mg/kg
- redukovaná dávka tPA (low-dose tPA) není doporučena
vstupní CT mozku je v normě nebo prokazuje časné ischemické změny malého či středního rozsahu (<1/3 povodí ACM nebo ASPECTS ≥ 7)
- i u rozsáhlejších změn (severe stroke) lze po pečlivém zvážení risk-benefit IVT podat (např. i s pomocí nálezů na CTP), ale je potřeba počítat s horším výsledným stavem a vyšším rizikem krvácení (ČNS guidelines 2021, ESO Guidelines 2021)
- u jasných rozsáhlých hypodenzit IVT nepodávat

> 4.5h neselektovaně

u okluze a.basilaris je akceptována IVT i mimo okno 4.5h bez využítí pokročilého zobrazování (perfúze, DWI/FLAIR mismatch), podmínkou je absence dokonané ischemie mozkového kmene (ČNS Guidelines 2021)

4.5-9h

IVT indikovaná pouze na základě nativního CT není v okně > 4.5h doporučena (ESO guidelines 2021)
CT / MR perfúzní mismatch – kritéria studie EXTEND (2018) ESO guidelines 2021
- ≥ 18 let, premorbidně mRS < 2, NIHSS 4-26
- čas:
  - 4.5-9 h od vzniku (pokud je doba vzniku známa)
  - stroke přítomný při probuzení – IVT zahájena do 9h od poloviny spánkového intervalu
- radiologické parametry:
  - mismatch >1.2 , absolutně > 10 ml (Tmax>6 s na perfúzi)
  - core < 70ml – rCBF < 30% (na CTP) nebo ADC < 620 mm²/s
- výsledky: mRS 0-1 /3m RR 1.44 (35.4% vs 29.5%)
- účinnost a bezpečnost prokázala i metaanalýza studií EXTEND, ECASS-4/EXTEND a EPITHET (mRS 0-1, OR 1.86) [Campbell, 2020]
MR DWI/FLAIR mismatch (dle kritérií studie WAKE-UP) (ČNS guidelines 2021)
pokud je pacient v okně 4.5-9 h kandidátem IVT i MT pak:
- pokud je v IC, pak IVT před transportem zahájit (ESO guidelines 2022)
- pokud je přímo v KCC, pak IVT před MT zahájit, současně ale IVT nemá oddálit zahájení MT (ESO guidelines 2022)
  - ideální je z tohoto hlediska bolusová aplikace TNK
pokud není CT/MR mismatch přítomen, pak IVT nepodávat (ESO 2021)

Wake Up Stroke (WUS) / nejasná doba vzniku

dle metanalýzy studií WAKE-UP, EXTEND, THAWS a ECASS-4 je IVT indikovaná dle pokročilejších zobrazovacích metod bezpečná a efektivní [Thomalla, 2020]
pokud je pacient kandidátem IVT i MT, pak spíše IVT před zahájením MT podat (ČNS guidelines 2021) (ESO Gidelines 2021 expert consensus)

MR DWI/FLAIR mismatch (DFM) – MR mozku s lézí na DWI bez korelátu ve FLAIR, přičemž DWI léze je < 1/3 povodí ACM (ČNS guidelines 2021) (AHA/ASA 2019 IIa/B-R) (ESO guidelines 2021)
- při absenci změn ve FLAIR je předpoklad trvání CMP < 4.5h – viz pozitivní výsledky studie WAKE-UP
- IVT se jeví bezpečná i u pacientů s nejasnou dobou vzniku, léčených do 4.5h od detekce příznaků za přítomnosti DFM (Schwamm, 2018)
CT/MR perfúze (perfúzní mismatch na CT/MR – viz výše kritéria studie EXTEND) (ESO guidelines 2021)
- IVT podat do 9h od poloviny spánkového intervalu

dle ASPECTS (nativní CT) (dle ČNS guidelines 2021)
- pokud není dostupné multimodální zobrazení, lze využít nativní CT; tento postup se jeví bezpečný (Armon, 2019)
- pacienti s WUS < 4.5h od probuzení nebo pacienti s nejasnou dobou vzniku iktu
- radiologické parametry:
  - normální nález
  - časné ischemické změny malého až středního rozsahu – (< 1/3 povodí ACM a/nebo ASPECTS > 7) bez přítomnosti jasné hypodenzity
- pomocná klinická kritéria (mRS < 2, věk < 80 let, absence závažné komorbidity s předpokládanou dobou přežití < 6 měsíců)
- nerandomizovaná studie TRUST-CT prokázala benefit u pacientů s ASPECTS ≥ 7 (OR 1.94 )
- pozn.: ESO guidelines 2021 IVT po 4.5 hodině indikovanou pouze dle nativního CT překvapivě nedoporučují

Významný neurologický deficit

Lehký deficit → viz komentáře ke kontraindikacím

lehký invalidizující deficit (mild stroke – NIHSS 0-5, např. homonymní hemianopsie, lehká fatická porucha či dysartrie u herce, lehká paréza u klavíristy apod) ⇒ trombolýza indikována (ESO guidelines 2021) (AHA/ASA 2019 I/B-R)
lehký neinvalidizující deficit: IVT nepodávat (ESO guidelines 2021) (AHA/ASA 2019 III/B-R)
lehký neinvalidizující deficit + LVO ⇒ IVT spíše podat, postup individuální (ESO 2021 – expert consensus)
- stav může kolísat a řada pacientů s akutní okluzí tepny nakonec zprogreduje (END – Early Neurological Deterioration), pokud není dosaženo rekanalizace (užitečnou pomůckou k detekci periferních okluzí je CT perfúze se systémem RAPID)
regredující, nicméně stále invalidizující deficit ⇒ spíše IVT podat (ESO 2021 – expert consensus)
trombolýza u okluze a.centralis retinae (CRAO) → viz zde

Velmi těžký deficit

těžký deficit – benefit u NIHSS > 25 je nejasný, nicméně lze zvážit jako život zachraňující výkon (ESO guidelines 2021)
není jasné, od jakého rozsahu časných ischemických změn lze IVT považovat za marnou léčbu
- u ASPECTS < 7 je prokazatelně zvýšené riziko sICH [Singer, 2009]
- dle ESO guidelines 2021 (expert consensus) pacienty s NIHSS> 25 a/nebo ASPECTS < 7 spíš trombolyzovat
ev. zvážit direktní mechanickou trombektomii (dMT)

Kontraindikace

→ viz samostatná kapitola

Postup při podání IVT

Trombolýzu zahájit co nejdříve od příjezdu pacienta do nemocnice. Žádné z vyšetření by nemělo oddálit její zahájení.

Tzv. Door-To-Needle Time ( DTN) by měl být pod 45-60 minut, u nekomplikovaných pacientů lze bolus zahájit do 10-20 minut

Iniciální vyšetření pacienta a monitorace

kladen důraz na ultra rychlé podání bolusu IVT (u nekomplikovaného pacienta do 10-15 minut !)
- tento postup vyžaduje logistická opatření v rámci iktového centra
- řada center již nezavádí před TL močový katetr, 2.flexilu ani neprovádí EKG
- ev. kontraindikace je dobré ověřit telefonicky či v dokumentaci ještě před příjezdem pacienta
- v rámci urychlení léčby jsou také testovány přednemocniční mobilní iktové jednotky (sanitka s CT). Cost-benefit je zatím nejistý, jedna z analýz neprokázala lepší mRS 0 a 1 ve srovnání se standardní péčí, nicméně nebyl ani vyšší výskyt hematomů [Kunz, 2016]
rychlé klinické vyšetření vč zhodnocení NIHSS, vitálních funkcí, TK+TF, ověřit čas vzniku, kontraindikace
rychle provést CT mozku nativ (pro indikaci IVT stačí)
- není znám treshold rozsahu časných známek ischemie, který by měl vést k nepodání IVT , pokud není známa nějaká kontraindikace
- hyperdenzní znamení medie není KI IVT AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
- rutinní použití MR k vyloučení microbleeds není doporučeno (AHA/ASA 2019 I/B-NR)
vždy zvážit risk-benefit IVT (AHA/ASA 2019 I/C-EO)
minimalizovat riziko stroke mimics (především vyloučit hypoglykémii), nápomocné jsou nálezy na zobrazovacích metodách (především CTA/CTP)
pokud nejsou kontraindikace, pak aplikovat bolus tPA
- není třeba čekat na výsledky koagulací, pokud není důvodné podezření na trombocytopenii či poruchu krvácení nebo pokud pacient neužívá antikoagulancia nebo je užívání antikoagulancií nejisté (AHA/ASA 2019 IIa/B-NR)
- postup při užívání DOAC → viz zde
poté ev. doplnit CTA/CTP a zvažovat endovaskulární léčbu

Příprava infúze, dávkování

Actilyse

lahvička alteplázy (10mg, 20mg nebo 50mg) se ředí přiloženým roztokem
v lahvičce s t-PA je podtlak, proto se vpichuje převáděcí kanyla nejprve do lahvičky s vodou
ředení infúze: 1mg/1ml
roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)

ACTILYSE 0.9 mg/kg
- 10% úvodní bolus i.v. (aplikace pomalou 1-2 min injekcí)
- zbytek (90%) během 60 min injektomatem
- max. dávka v indikaci léčby iCMP je 90mg
pokud po obdržení laboratoří zjistíme hodnoty INR > 1.7 , aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušen

Metalyse

lahvička tenekteplázy (10 000 jednotek/ 50 mg) se ředí přiloženým roztokem (10 ml), před použitím je rozpouštědlo přidáno k prášku, čímž se připraví injekční roztok určený kaplikaci
ředení infúze: 1ml/1000 IU/5mg → viz zde
roztok neředit ani nepodávat s jinými léky (samostatná flexila)
pokud v odběrech zjistíme hodnoty INR > 1.7, aPTT nad horní limit laboratoře nebo počet trombocytů < 100 000/μl musí být IVT okamžitě přerušena

dávkování
- samotná trombolýza (dle studie NOR-TEST ) – bolus 0.4 mg/kg (tedy 0,08 ml/kg), maximum 40mg
- trombolýza před MT (dle studie EXTEND-IA TNK) – bolus 0.25 mg/kg (tedy 0,05 ml/kg)

TCCD monitorace v průběhu trombolýzy - obraz kompletní rekanalizace uzavřené ACM

Péče během trombolýzy

monitorace vitálních funkcí
před podáním IVT a v následujících 24h udržovat TK < 180/105 mmHg (ESO 2022) → viz protokol korekce TK během TL
- agresivní korekce TK v prvních 72h (TKs < 130140 mmHg) vede dle studie ENCHANTED k redukci rizika ICH (14.8% vs. 18.7%); terapie však neměla vliv na výsledný outcome (mRS/3m). Ve studii byli pacienti s lehkým a středně těžkým deficitem [Anderson, 2019]
sledovat možné krvácivé komplikace (místa vpichu, dásně, GIT, urogenit. trakt, ev. v místě poranění) a alergické reakce vč. angioedému (→ více zde)
monitorace NIHSS ev. GCS
- při vzestupu NIHSS ≥ 4 body (pokud není důsledkem např. pomocí TCCD prokázané reokluze) a u nově vzniklých prudkých bolestí hlavy zvážit zstavení IVT a provedení ko CT
ev. TCCD monitorace
- pouze opakovaná vyšetření s určením TIBI , kontinuální monitorace (sonotrombolýza) není mimo klinické studie doporučena!

u pacientů s okluzí velké tepny organizovat již při zahájení IVT endovaskulární intervenci a nečekat na dokončení IVT (šance na rekanalizaci velké tepny je u samotné IVT malá, např. u okluze terminální ACI je to <10%)
- transport z IC do KCC k provedení MT má být uskutečněn neprodleně po zahájení IVT (ČNS guidelines 2021)
kritéria přetrvávající okluze:
- nedojde ke zlepšení kliniky (snížení NIHSS o < 40%)
- na TCD/TCCD TIBI ≤ 3

Po trombolýze

odběry
- KO + koagulace (aPTT, INR, fibrinogen) za 6 a 24 hodin od TL
- kontrolní biochemie za 12-24 hodin
kontrolní CT mozku za 22-36 hodin
pokračovat v precizní kompenzaci TK v prvních 24 hodinách (< 180/105 mm Hg)
PMK zavést buď před trombolýzou nebo > 60 min od jejího ukončení
v prvních 24 hod nezavádět NGS, centrální žilní katetr a neprovádět arteriální punkce
- při vitální indikaci počkat alespoň 30 minut od ukončení infúze, APTT a INR musí být v normě
- preferovat punkci v.femoralis před v.subclavia
zákaz aplikace i.m. injekcí během IVT a 60 min po ní
zákaz antikoagulační terapie v prvních 24 hodinách od TL
protidestičková léčba v prvních 24 hodinách
- nepodávat I.V. aspirin < 90 min od zahájení IVT (viz studie ARTIS) (AHA/ASA 2019 III/B-R)
- současně s IVT nepodávat abciximab
- standardně protidestičkové léky nasadit po 24h, jakmile kontrolní CT vyloučí hemoragickou komplikaci
- protidestičkovou léčbu lze podat i do 24h od podání IVT s ohledem na komorbidity, pokud má tato léčba prokazatelný benefit (např. po akutním stentingu, současný AIM apod.) (AHA/ASA 2019 IIb/B-NR)
- event. miniheparinizaci jako prevenci DVT zahájit za 24 h od IVT (po kontrolním CT)

→ antiagregace v akutním stadiu CMP

Komplikace

→ viz samostatná kapitola

Intravenous thrombolysis (IVT) – Stroke-manual.com