DOPLŇKY / MEDIKACE / ANTIKOAGULACE

Warfarin

Vloženo 05.12.2019 , poslední aktualizace 28.11.2022

Mechanismus účinku

  • warfarin je nepřímé perorální antikoagulancium; patří mezi antagonisty vitaminu K (VKA), nazývané také kumariny

  • warfarin inhibuje komplex 1 epoxidreduktázy vitaminu K (VKORC1) ⇒ vyčerpání redukovaného vitaminu K (KH2) ⇒ jaterní buňky produkují hypofunkční (nekarboxylované) koagulační faktory II, VII, IX a X (závislé na vitaminu K) a regulační proteiny C a S

    • koagulační faktory jsou aktivovány karboxylací, gama-karboxylové skupiny jsou nezbytné pro vazbu těchto faktorů na fosfolipidové povrchy
    • vitamin K1 v potravinách může zvrátit účinky kumarinů, protože je redukován na vitamin KH2 reduktázou vitaminu K necitlivou na warfarin

Indikace

→ viz samostatná kapitola o antikoagulační terapii

Hlavní indikace v neurologii:

  • prevence kardioembolických iktů (nejčastěji fisi), pokud jsou DOAC kontraindikovány (ledvinné fce) nebo nejsou doporučeny (např. současná mechanická chlopeň)
  • léčba a prevence trombózy mozkových žil a splavů
    • v subakutním stadiu lze warfarin nahradit dabigatranem
    • v případě prokázaného  hyperkoagulařního stavu použít warfarin
  • žilní trombóza a plicní embolie ( prevence i léčba v subakutním stadiu)
    • pokud trombóza nevznikla na podkladě hyperkoagulačního stavu, pak lze preferovat DOAC
  • ev. disekce (spíše preferována DAPT)

Warfarin u fibrilace síní

  • dle meta-analýz snižuje warfarin u fisi roční riziko iCMP oproti placebu o 64% a oproti ASA o 39-46% [Hart, 2007] [Walraven, 2002]
    • ARR/rok proti aspirinu u pacientů s předchozí TIA/iCMP byla 6% (NNT 17), u pacientů bez předchozí příhody byla ARR 1.2%/rok (NNT 83) Walraven 2002 [Walraven, 2002]
    • dle výše uvedené metanalýzy byl absolutní nárůst závažných krvácení cca 0.9-1.5%/rok
  • warfarin je účinnější i než duální antiagregace ASA+CLP (studie ACTIVE W )
  • studie SPAF III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) neprokázala vyšší účinnost nízkodávkovaného warfarinu (INR 1.2-1.5) v kombinaci s ASA oproti plné dávce warfarinu (s INR 2-3)
  • kombinace warfarin + ASA není u fisi obecně doporučována
    • dle meta-analýz vede k redukci iCMP pouze u pacientů s mechanickou chlopní
    • ev. je podáván u pacientů s přídatnými rizkovými faktory (např ICHS s AP apod)

Kontraindikace

  • stavy s vysokým rizikem krvácení
  • gravidita a šestinedělí (nutné převedení na LMWH). Warfarin přestupuje placentou, což má za následek:
    • riziko fetální embryopatie (nasální hypoplazie a poškození epifýz), které je největší mezi 8. – 12. týdnem gravidity
    • neurotoxicitu, jejíž riziko je stejné během celého těhotenství
    • riziko krvácení, které je spolu s rizikem traumatu při porodu největší právě v tomto období
    • výhodou warfarinu je možnost užívání v době kojení, protože nepřechází do mateřského mléka

Farmakokinetika a farmakodynamika

  • dobrá a rychlá adsorbce z GIT ( jídlo prodlužuje dobu absorpce, ale nesnižuje její míru)
  • poměrně dlouhý poločas
    • 20-60 hodin, v průměru 40 hodin, vysoce variabilní
  • cirkuluje v krvi vázán na plazmatické proteiny (především albumin – 90%) a akumuluje se v játrech, kde jsou jeho jednotlivé izomery metabolizovány
    • aktivní je pouze warfarin volný, nevázaný na bílkoviny
  • warfarin je podáván ve formě racemické směsi (S a R enantiomery)
    • S-warfarin má kratší poločas (cca 33 hod.), je ale 4-5x účinnější (70% účinku), než R-izomer (poločas cca 45 hod.)
    • koncentrace S-warfarinu má na účinnost antikoagulace významnější vliv
  • metabolismus warfarinu: primárně cestou CYP2C9, méně přes CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 a 3A4
  • exkrece: metabolity se vylučují ledvinami (92%)
  • existují velké interindividuální rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice warfarinu ⇒ dávku je třeba individualizovat
  • tato variabilita vede k velkým rozdílům v účinných dávkách:
    • pomalí metabolizátoři (citliví na warfarin) potřebují dávku kolem 1 mg denně
    • rychlí metabolizátoři (warfarin rezistentní) potřebují dávku > 10 mg denně

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Interakce

  • s potravinami s vysokým obsahem vitaminu K (listová zelenina, maso dobytka přikrmovaného vitaminem K)
    • v dietě by proto mělo být zastoupení těchto potravin pokud možno konstantní
  • s léčivy (zejm. amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, nesteroidní antirevmatika atd)

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Dietní opatření při warfarinizaci

  • warfarin má interakce s potravinami obsahujícími vitamin K (listová zelenina)
  • cílem není vyloučit z potravy zeleninu a ovoce, ale dodržování stabilní zdravé životosprávy bez velkých výkyvů
    • vitamin K je i v mase a záleží na tom, zda bylo zvíře krmeno zelenou stravou nebo granulemi. V létě mají zvířata v mase několikanásobně více vitaminu K než v zimě
  • jednorázový i excesivní příjem těchto potravin s vyšším obsahem vit. K úroveň antikoagulace neovlivní
    • terapeutická dávka vitaminu K je 20 mg Kanavitu jednorázově a 40 mg Kanavitu v denní dávce. Tuto dávku tedy podáváme s cílem změny INR. Pokud bychom bychom chtěli dosáhnout dávky 32 mg vitaminu K například požitím špenátu, musel by ho pacient sníst 10 kilogramů
  • látky užívané v alternativní medicíně mohou ovlivnit hladinu warfarinu
    • třezalka, ženšen a česnek mohou snížit koncentraci warfarinu
    • ginkgo vede ke zvýšení hladiny
  • nemocné je třeba upozornit, že při zásadnější dlouhodobé změně diety s vysokým obsahem listové zeleniny je třeba úroveň antikoagulace kontrolovat častěji

Zdroje vitaminu K v potravě

Zdroje vitaminu K v potravě
Nízký obsah < 10 μg/100 mg
  • mléčné produkty, cereálie, pečivo, rýže, maso, ryby, vejce, ovoce (koncentrovaným zdrojem vitaminu K je slupka), sladkosti, zmrzlina, nápoje včetně piva a vína (obojí méně než 0,01 μg)
  • zelenina: rajská jablka, ředkvičky, kukuřice, cibule, brambory tuky – máslo, slunečnicový olej
Střední obsah 10–40 μg/100 g
  • zeleninová štáva, fazolky, zelí, mrkev, míchaná zelenina, olivový olej, majonéza
Vysoký obsah > 40 μg/100 g
  • brokolice, kapusta, špenát, salát, sojový olej, zelený čaj, avokádo

Dávkování a monitoring

  • obvykle začínáme dávkou 1.5-5 mg/den (ev. bridging pomocí LMWH viz níže) s umožněním postupného rozvoje účinku
    • v úvodu nedávat vysoké (loading) dávky, neboť mohou vést k  rychlému poklesu proteinu C a S ⇒ ↑ riziko hyperkoagulačního stavu
    • u nasycovací dávky navíc  hrozí přestřelení INR (zvlášť u pacientů s variantní CYP2C9 a VKORC1) se zvýšeným rizikem hemoragie
    • u pozvolného nasazení je i nižší riziko warfarinem indukované kožní nekrózy
    • dávku lze upravit a spočítat dle farmakogenetiky , která ale většinou není dostupná
    • LMWH vysadit při INR > 2
  • timing
    • podává se 1x denně
    • spíše warfarin podávat odpoledne nebo večer (dle ranního odběru pak lze dávku ihned upravit)
  •  frekvence kontrol INR
    • při úvodní titraci každý den (od 2. týdne obden)
    • poté 1x týdně do stabilizace dávky (3 po sobě jdoucí  INR 2-3)
    • dlouhodobě 1x měsíčně (optimální je selfmonitoring)
  • udržovací dávka je obvykle 1.5-10 mg/d
    • preferovat stabilní denní dávku nebo alternaci jen s minimálním rozdílem dávky
    • výrazné alternující dávkování vede k výkyvům INR, zvlášť při mezních situacích (infekt, dietní chyba)
  • edukovat pacienty o nutnosti časnější kontroly při rizikových situacích:
    • infekt či jiná nová onemonění (např. hepatopatie)
    • změna medikace (interakce)
    • nárůst drobných krvácení
  • obtížné udržení terapeutického rozmezí INR je dáno nejčastěji:
    • interakcemi warfarinu s jinými léky a potravou (brokolice, špenát, kapusta, apod.)
    • genetickou predispozicí
    • nedostatečnou adherencí k léčbě
    • hladověním, alkoholickými excesy, redukčními dietami

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Specifické situace

→ periprocedurální vysazení antikoagulační terapie

→ rekanalizační terapie u antikoagulovaného pacienta

→  switching antikoagulační terapie

Warfarin a ledvinná insuficience

  • pomýšlet na renální rizika léčby VKA a na specifické komplikace u pacientů s pokročilejším chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD)
  • memocní s CKD jsou ohroženi vyšším rizikem lékových interakcí a je u nich vyšší riziko vzniku warfarinem indukované nefropatie (WRN, warfarin‑related nephropathy), tj. náhlé progrese renální insuficience charakteristické prokrvácením glomerulů a přítomností erytrocytárních válců v ledvinných tubulech.
    • je častější u pacientů s renální dysfunkcí, byl popsán ale i u nemocných s normálními renálními funkcemi
  • k dalším specifickýmh komplikacím warfarinizace u nemocných s CKD patří ovlivnění kostního metabolismu –  kalcifikace ve velkých tepnách a na chlopních, ale i v jiných lokalizacích a které může u pacientů s pokročilejším onemocněním ledvin znemožnit pozdější provedení transplantace ledviny.
  • u nemocných s CKD léčených warfarinem hrozí rovněž riziko kumarinem indukovaných kožních nekróz (coumarin induced skin necrosis, CISN) a kalcifikující uremické arteriolopatie (CUA) neboli kalcifylaxe, což je onemocnění s vysokou mortalitou, jež bohužel není často správně rozpoznáno a léčeno.
  • u dialyzovaných pacientů vede podávání warfarinu k prohloubení adynamické kostní choroby
  • na druhou stranu je warfarin je však dosud jedinou možností perorální antikoagulace u pacientů s glomerulární filtrací < 15 ml/min/1,73 m2 (0,25 ml/s/1,73 m2), tj. ve stadiu CKD stupně 5
    • alternativu představují LMWH  – jejich výhodou je dobře předvídatelný účinek a relativně velká bezpečnost, nevýhodou je nutnost parenterální aplikace

Nežádoucí účinky

  • krvácení je nejčastější komplikací (5-10%), riziko  je individuální → HAS-BLED
    • riziko je vyšší u pacientů s renální insuficiencí a hepatopatií
    • dle studií převážná část krvácení nastává v terap. rozmezí (EHRA 2018)
  • je nutno rozlišovat krvácení závažné (major) a mírné (minor)
    • závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo převod ≥ 2 erymas
    • nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS
    • mírné krvácivé projevy se projevují většinou epistaxí, hematomy, sufúzemi či mikroskopickou nebo makroskopickou hematurií
krvácení
purpura při zvýšené fragilitě kapilár
dermatitidy až kožní nekrózy
kožní, případně orgánové nekrózy  (hrozí hlavně v úvodních fázích léčby, zejména u vstupně nasazených vysokých dávek warfarinu s rychlým poklesem hladin proteinu  C a S)
hepatotoxicita
imunoalergické reakce
komplikace u pacientů s CKD

  • warfarinem indukované nefropatie (WRN, warfarin‑related nephropathy)
  • kumarinem indukované kožní nekrózy (coumarin induced skin necrosis, CISN)
  • kalcifikující uremická arteriolopatie (CUA)
  • prohloubení adynamické kostní choroby