MEDIKACE / ANTIAGREGACE

Selhání antiagregační terapie

Poslední aktualizace 06.05.2024, vloženo 03.12.2019

  • termín „rezistence na protidestičkové léky“ by měl být vyhrazen pro situace, kdy specifické laboratorní testy potvrdí, že lék neovlivňuje adekvátně svůj farmakologický cíl
  • identifikace pacientů s vysokou reziduální reaktivitou trombocytů (high residual platelet reactivity – HRPR) může být užitečná při predikci rizika aterotrombotických příhod
  • nicméně monitorování je v prevenci CMP považováno za experimentální a není v guidelines doporučováno

Klinická rezistence

  • klinická rezistence je definována jako recidiva ischemické příhody navzdory nasazené protidestičkové léčbě a dobré compliance pacienta nebo též jako neschopnost protidestičkového léku ochránit pacienta před cévní příhodou
  • toto selhání neznamená automaticky rezistenci na konkrétní protidestičkový lék
  • laboratorní testy mohou potvrdit blokádu krevních destiček odpovídající použitému protidestičkovému léku; v takových případech je nezbytné zvážit alternativní etiologii CMP
    • např. kardioembolizace při paroxysmální fisi (⇒ indikovat opakovaný Holter či dlouhodobou monitoraci)
    • rozsáhlá ateroskleróza s embolizací kalcifikovaných plátů
    • pokročilá arteriolopatie (small vessel disease)
    • vasculitis či některé  vasculopatie (např. carotid artery web atd)
    • alternativní cesta aktivace destiček (např. stimulací epinefrinových a trombinových receptorů.)
  • laboratorní rezistence je charakterizována vysokou reziduální reaktivitou trombocytů (HRPR)
    • noncompliance
    • lékové interakce
    • zvýšená tvorba krevních destiček v kostní dřeni (např. v důsledku stresu), čímž se do krevního oběhu dostávají destičky, které během 24h dávkovacího intervalu ještě nebyly vystaveny působení protidestičkového léku
    • genetické polymorfismy ovlivňující destičkové receptory, metabolismus protidestičkových léků (typicky u klopidogrelu), atd.

„Laboratorní“ rezistence

  • neschopnost antiagregans inhibovat destičkové funkce specifickým způsobem
    • CLP, ticagrelor – neschopnost účinně blokovat receptory P2Y12
    • ASA – neschopnost inhibovat destičkové funkce závislé na TXA2
  • místo rezistence se používá též termín HPR (High on-treatment Platelet Reactivity)    [Cattaneo, 2013]
  • dle metaanalýz je rezistence přítomna až v 30% případů, tito pacienti mají vyšší riziko recidivy CMP/TIA

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Přehled laboratorních testů rezistence

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Rezistence na ASA

  • laboratorní rezistence = neschopnost ASA redukovat produkci TXA2 (COX-1 dependentní) a následně inhibovat destičkové funkce na TXA2 závislé
 Variabilní reakce na aspirin může být způsobena faktory

Klinickými

  • porucha absorbce
  • noncompliance nemocného 
  • interakce s jinými léky (např. ibuprofenem)

Buněčnými

  • nedostatečná suprese COX-1
  • nadměrná exprese mRNA COX2
  • erytrocyty zprostředkovaná aktivace trombocytů
  • zvýšená senzitivita destiček na kolagen a ADP)
 
Genetickými
  • polymorfismus COX-1 a COX2
  •  polymorfismus GP IIb/IIIa receptoru
  •  polymorfismus VWF receptoru
  • metaanalýza 20 studií (prospektivně sledováno 2930 pacientů s KVO) prokázala větší riziko KV příhod u nemocných s aspirinovou rezistencí, ať už byla prokázána jakoukoli metodou. Aspirinová rezistence byla zjištěna u 28% pacientů. Metaanalýza však neprokázala klinický efekt aditivní antiagregační terapie u aspirin-rezistentních pacientů [Krasopoulos, BMJ 2008]
  • zdá se, že aspirinová rezistence je spojena s těžším neurologickým deficitem (vyšší NIHSS) a větším rozsahem infarktu (pokles ASPECT skóre) při akutní iCMP [Zheng, 2013] 

Rezistence na clopidogrel

  • problém rezistence či variabilní citlivosti na antiagregancia se týká i clopidogrelu, často se navíc objevuje i u pacientů s rezistencí aspirinovou
  • rezistence na CLP je definována jako neschopnost účinně blokovat receptory P2Y12
  • dle metanalýzy je prevalence 27-35% a pacienti s rezistencí mají vyšší riziko recidivy CMP/TIA a to i na duální antiagregaci (subaanalýzy studií SPS3, CHANCE apod).    [Wang, 2016]  [Hernandez-Suarez, 2017]

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Clopidogrel a CYP2C19 genotypy

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Rezistence na ticagrelor

  • ticagrelor má nižší riziko rezistence ve srovnání s klopidogrelem, ale rezistence není vzácná (~ 0-20%)  (He, 2023)
  • ticagrelor-rezistentní pacienti mají více ischemických trombotických příhod
  • mechanismy rezistenci na ticagrelor:
    • genetické faktory (polymorfismy enzymů CYP3A4/5 zodpovědných za metabolismus ticagreloru nebo samotného receptoru P2Y12)
    • lékové interakce, které snižují absorpci nebo metabolismus ticagreloru
    • nedostatečné dávkování
    • non-compliance
    • další faktory – vysoká reaktivita trombocytů, která může být ovlivněna komorbiditami stavy jako diabetes nebo obezita
  • diagnostika rezistence na ticagrelor:
    • Light Transmission Aggregometry (LTA) je považována za zlatý standard
    • VerifyNow, PFA P2Y a Multiplate se v současnosti používají jako alternativy k LTA  (He, 2023)
      • cut-off hodnoty rezistence na ticagrelor: VerifyNow ≥208 PRU, Multiplate ≥468 AU, PFA P2Y CT < 106 s
      • místo stanovení absolutní cut-off hodnoty se často používá i  relativních hodnot, kdy porovnáme agregaci trombocytů před a po nasazení protidestičkové léčby – pacienti, u kterých hodnota PRU klesla o méně než 30% z výchozí hodnoty, jsou hodnoceni jako rezistentní
  • management:
    • oveřit compliance
    • přejít na protidestičkový lék s odlišným mechanismem účinku (např. na prasugrel nebo clopidogrel po předchozím genetickém testování)
    • další možná řešení rezistence na ticagrelor jsou zkoumána (úprava dávky nebo změna lékové formy, atd.)