ISCHEMICKÉ CMP / AKUTNÍ TERAPIE

Sonotrombolýza

Vloženo 03.12.2019 , poslední aktualizace 15.03.2021

  • diagnostický ultrazvuk o vysoké frekvenci (~ 2 MHz) a nízké intenzitě vede k akceleraci enzymatických procesů vyvolaných trombolytikem (sonotrombolýza) a je možné ho aplikovat i externě pomocí komerčních transkraniálních a duplexních dopplerovských přístrojů
    • zlepšení průniku trombolytika do trombu
    • přímá aktivace fibrinolytického systému
    • změna mikrostruktury trombu a zlepšená vazba trombolytika na fibrin  [Braaten 1997]
  • k akceleraci trombolýzy byl testován i transkraniální UZ o frekvenci 300 kHz – studie TRUMBI  byla předčasně ukončena pro vysoký počet IC krvácení   [Daffertshoffer, 2007]

Metody

Sonotrombolýza

  • studie CLOTBUST prokázala vyšší počet kompletních rekanalizací u pacientů léčených IVT v kombinaci s 2-hodinovým TCD monitorováním (2MHz sondou) oproti samotné IVT   Výsledky studie CLOTBUST [Alexandrov, 2004]    [Alexandrov, 2004]
  • dle řady in vitro i humánních klinických studii  použití echokontrastu během sonotrombolýzy dále zvyšuje rekanalizační potenciál sonotrombolýzy (DEFINITI, TUCSON )
    • testovány jsou upravené mikrobubliny, které jsou oproti těm diagnostickým stabilnější v roztoku a jsou menší (1-2 μm)    Schématické znázornění účinku microbubbles
  • velkou překážkou v dalším rozvoji sonotrombolýzy i v provedení velké studie, která by měla sílu prokázat předpokládaný klinické efekt, byla a je nedostupnost zkušených sonografistů
  • jednou z možností jak sonotrombolýzu uvést do běžné praxe bylo vytvoření automatických přístrojů, které nevyžadují přítomnost zkušeného operátora (operator-independent)
    • pilotní studií s přístrojem CLOTBUST-ER firmy Cerevast byla studie CLOTBUST-HF   [Barreto, 2013]      ClotbustER
    • v r. 2015 byla pro negativní výsledky předčasně ukončena multicentrická studie fáze 3 CLOTBUST-ER s 2 hodinovou aplikací UZ zahájenou < 30 min od podání bolusu tPA   [Alexandrov, 2019].
  • metaanalýza 5 RCT neprokázala benefit (mRS score 0-1/3 měsíce) sonotrombolýzy oproti samotné TL      Meta-analýza studií s trombolýzou - ESO guidelines 2021 (srovnání mRS 0-1/3 měsíce)
  • aktuálně není sonotrombolýza mimo klinické studie doporučena  (ESO gudielines 2021)   (AHA/ASA 2019  III/A)

Endovaskulární sonotrombolýza

  • testována endovaskulární aplikace UZ bezprostředně do trombu pomocí endovaskulárních sond upevněných na konci katetru (např. EKOS systém)    EKOS systém
    • studie IMS3 byla v r.2012 předčasně ukončena – nebyl prokázán klinický benefit kombinované léčby oproti samotné IVT

Sonolýza

  • studován efekt sonolýzy u intervenčních výkonů (CEA, CAS) v prevenci trombembolií → viz zde

Přehled klinických studií

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

CLOTBUST-ER
  • 335 vs 341 (kontrola), NIHS ≥10
  • 2 hodinová aplikace UZ, zahájená < 30 min od podání bolusu tPA
  • mRS/3m : OR 1.05, mortalita 16 vs 13%, závažné AE 26 vs 24%
  • 20 pacientů s proximální intrakraniální okluzí (70% ACM, median NIHSS 15)
  • všichni pacienti tolerovali 2 hodinovou insonaci přístrojem a u žádného nedošlo k rozvoji IC krvácení
  • plná rekanalizace/2 hodiny: 8 pacientů (40%)
  • parciální rekanalizace/2h: 2 pacienti (10%)
  • výsledky jsou srovnatelné se studií CLOTBUST, technické provedení je přitom rychlé a snadné
  • 5 z 20 pacientů (25%) mělo po 3m mRS 0-1
  • randomizovaná studie
  • cílem bylo zjistit, zda transkraniální dopplerovská ultrasonografie 2MHz sondou cílená na reziduální tok v okludované tepně může zvýšit účinnost trombolytické aktivity t-PA a zda je tento postup bezpečný
  • n=126
  • byl zjištěn statisticky signifikantně vyšší počet kompletních rekanalizací u pacientů léčených systémovou trombolýzou v kombinaci s 2-hodinovým TCD monitorováním (38%) oproti samostatné trombolýze (13%, p=0.03)
  • byl patrný i trend k lepšímu výslednému klinickému stavu, nicméně studie neměla dostatečnou sílu a výsledky nebyly statisticky signifikantní
    • mRS 0 a 1 /3 měsíce 42% (sonotrombolýza) vs 29% (IVT) (p=0,2)
    • k symptomatickému IC krvácení došlo v každé skupině u 3 pacientů (4.7%).
DEFINITY – A Randomized Clinical Safety Study of Thrombolysis Augmentation with  Ultrasound-Activated Perflutren Lipid Microspheres
  • testovala první generaci „terapeutických“ mikrobublin MRX402
  • studie ukázala, že mikrobubliny dobře pronikají do místa tepenného uzávěru a dokonce i přes tento uzávěr a že kombinace mikrobublin a sonotrombolýzy je bezpečná
  • kompletní rekanalizace dosažena u 42% pacientů
  • použity mikrobubliny (MRX 801) s rozdílným stupněm dávkování („dose escalation“)
  • výsledky favorizují nižší dávky mikrobublin (1.4 ml oproti 2.8ml)
  • při dávce 2,8 ml byl pozorován výrazný nárůst incidence krvácení (28% oproti  0% v kontrolní skupně a při podání 1,4 ml)
    • v této skupině však byli pacienti s těžším deficitem a ve 3 případech s nekontrolovatelnou hypertenzí.
  • rekanalizace bylo dosaženo až v 67% (v kontrolní skupině v 33%), mRS 0-1 bylo dosaženo ve skupině s 1,6 ml ve 42%, zatímco v kontrolní skupině v 17%