• původně nová orální antikoagulancia (NOAK/NOAC) je již vhodnější označovat jako přímá orální antikoagulancia (DOAK / DOAC)
  • jsou  spojena se stejným či nižším výskytem iCMP při menším výskytu krvácení (především ICH)
    • současně má ICH na DOAC lepší prognózu než ICH na warfarinu [Inohara, 2018]
  • standardizované dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace účinku
  • relativně předvídatelná farmakokinetika, rychlý nástup účinku i jeho odeznění po vysazení léku
  • data ze studií byla potvrzena běžnou klinickou praxí (např. registr GLORIA-AF apod)
  • od r. 2016 (dabigatran) resp. 2019 (xabany) je dostupné antidotum

Indikace DOAC

XARELTO  lze od 11/2020 nasadit jako první volbu v primární i sekundární prevenci CMP u pacientů s fibrilací síní

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Přehled jednotlivých preparátů

Perorální přímé inhibitory trombinu

Perorální inhibitory faktoru Xa

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

  • n = 45,361 (nově antikoagulovaných pacientů s fisi) [Lip, 2016]
    • warfarin (n=15461, 34.08 %),   rivaroxaban (17801, 39.24 %),   dabigatran (4661, 10.28 %),    apixaban (n=7438, 16.40 %)
  • major krvácení
    • rivaroxaban vs. apixaban (HR 1.82)
    • dabigatran vs. apixaban ( HR 1.41), při srovnání dávky 150mg a 5mg je HR 0.99  
    • rivaroxaban vs. dabigatran (HR 1.05)
    • menší riziko krvácení oproti warfarinu u apixabanu a dabigatranu

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Farmakokinetika a farmakodynamika

DOAC jsou  substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Některé DOAC (rivaroxaban, apixaban) jsou substrátem izoenzymů CYP (hlavně CYP3A4), které ovlivňují transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice některých NPA se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin.

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
účinek
inhibitor trombinu inhibitor Xa inhibitor Xa
inhibitor Xa
biodostupnost 3-7% 66%-100%
(s jídlem)
50% 62%
prodrug ano ne ne ne
clearance mimorenální/renální 20/80% 65/35% 73/27% 50/50%
CYP3/A4 ne ano (eliminace) ano (eliminace) minimálně
nástup účinku 2-3 h 2-3h 1h 1-2h
poločas 12-17h 5-9 h (mladší)
11-13h (straší)
12h 10-14h
interakce farmakokinetické P-gp Cyp3A4
P-gp
Cyp3A4
P-gp
P-gp (redukce dávky o 50%)

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Interakce

Interakce farmakodynamické
  • antikoagulancia / antiagregancia /NSAID – ↑ riziko krvácení
  • u těchto kombinací pečlivě posoudití klinický přínos (typická indikace NOAK + clopidogrel/ticagrelor po koronárním stentu)
  • zvážit profylaktické nasazení PPI
Interakce farmakokinetické
  • vzájemné ovlivnění resorpce, transformace a eliminace
  • především inhibitory CYP3A4 a glykoproteinu P (↑ účinku až o 50%)
    • azolová antimykotika (flukonazol, ketokonazol) a antiretrovirotika (ritonavir)
    • inhibitory ze skupiny makrolidových antibiotik (klarithromycin a erythromycin)
  • redukce dávky dabigatranu při užívání pomalu uvolňovaného verapamilu
  • referováno bylo snížení hladin rivaroxabanu při současném užívání levetiracetamu  → viz zde
  • s výjimkou dabigatranu není výraznější interakce mezi DOAC a antacidy / PPI   [Bolek, 2017]

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Dávkování

  • rivaroxaban užívat s jídlem, u ostatních DOAC je to jedno
Dabigatran
dabigatran (PRADAXA) prevence CMP léčba a prevence HŽT
(předchází min. 5 denní LMHW bridging)
prevence TEN v ortopedii
(TEP kolene 10 dní, TEP kyčle 30 dní)
CrCl > 0.83 ml/s (>50 ml/min) 150 mg  2xdenně 150 mg  2xdenně
do 4 hodin od operace 1x 110 mg
následně 220 mg  1xdenně
CrCl 0.5-0.83 ml/s (30-50 ml/min)
110 mg 2x denně
(ev  2x 150 mg pokud není zvýšené riizko krácení)
110 mg 2×denně
  • současné užívání verapamilu
  • věk > 80let,  ke zvážení ve věku 75-80 let
  • ke zvážení při hmotnosti < 50kg
  • GER, gastritis, esofagitis, HAS-BLED > 3
110 mg 2x denně 110 mg 2×denně
do 4 hodin od operace 1x 75 mg
následně 150 mg (2x75mg)  1xdenně
Apixaban
apixaban (ELIQUIS) prevence CMP léčba a prevence HŽT prevence TEN v ortopedii
CrCl > 0.50 ml/s (>29 ml/min) 5 mg 2x denně 2×10 mg 7 dní (není třeba MHW bridging)
poté 2x 5 mg/d (min 3-6 měsíců)
ev. pak pokračovat  2x 2.5 mg
2.5 mg 2x denně
(první dávka 12-24h po operaci)
CrCl 0.25-0.50 ml/s (15-29 ml/min)
nebo 2 z uvedených faktorů:
věk ≥ 80 let,  kreatinin > 133 umol/l,  hmotnost ≤ 60 kg
2.5 mg 2x denně užívat s opatrností (ev. redukce dávky není v SPC uvedena)
 redukce dávky netřeba
Rivaroxaban
rivaroxaban (XARELTO) prevence CMP léčba a prevence HŽT prevence TEN v ortopedii
CrCl > 0.83 ml/s (>50 ml/min) 20 mg 1xdenně 2×15 mg 3 týdny (není třeba LMHW bridging)
poté 20mg/d
(ev. po 6 měsících pokračovat 10 mg/d)
10 mg denně
CrCl 0.25-0.50 ml/s (15-49 ml/min)
15 mg 1x denně 2×15 mg 3 týdny
poté 15 mg/den
Edoxaban
edoxaban (LIXIANA) prevence CMP léčba a prevence HŽT prevence TEN v ortopedii
CrCl > 0.83 ml/s (>50 ml/min) 60 mg 1x denně 60 mg 1x denně
(5 dní bridging LMWH)
CrCl 0.25-0.83 ml/s (15-50 ml/min)
hmotnost ≤ 60 kg
inhibitory P-gp  (cyklosporin, dronedaron, erythromycin, ketokonazol)
30 mg 1x denně 30 mg 1x denně

při CrCl > 95 ml/min dop. nahradit jiným NOAKem (FDA 2015) ! (pro sníženou účinnost)

Postup při chybném užití DOAC

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Redukce dávky dle ledvinných funkcí

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Další specifické situace v terapii DOAC

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Switching antikoagulační terapie

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Monitorace

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Vysazení DOAC před chirurgickým výkonem

  • DOAC mají predikovatelný C max i T1/2
  • je třeba brát v potaz:
    • věk
    • renální funkce
    • anamnézu krvácení
    • konkomitantní medikaci a komorbidity
    • riziko krvácení během výkonu
  • viz též jednotlivé preparáty
Plánované výkony
Akutní výkony

Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.