Indikace k hypolipidemické terapii

  • hypolipidemika pomáhají dosáhnout cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu a příznivě ovlivňují i koncentrace TG a HDL
  • statiny jsou prokazatelně účinné v primární (studie JUPITER ) i sekundární prevenci iCMP (studie SPARCL)
      • benefit dosažení určitého targetu LDL nebyl randomizovnými studiemi testován, v meta-analýze studií AFCAPS-TexCAPS , 4S , LIPID , SPARCL , TNT , IDEAL , and JUPITER s 38 tisíci pacienty byly velmi nízké hladiny LDL spojeny s redukcí KV rizika   [Boekholdt, 2014]
      • snížení LDL o 1mmol/l vede k redukci KV příhod o 22%
      • redukce pod 2 mmol/l byla ve studii SPARCL spojena s 28% redukcí iCMP (HR 0.72),≥50% redukce LDL vedla k 35% redukci kombinovaného rizika (fatální, nonfatální iCMP)
      • aktuálně probíhá studie Treat Stroke to Target (TST)
  • významný efekt byl prokázán i u ezetimibu ( IMPROVE-IT, SEAS, SHARP )  a  inhibitorů PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9)  – studie FOURIER 
  • klinický efekt léků zvyšujících HDL (niacin, CETP inhibitory, fibráty) zatím nebyl prokázán

Sekundární prevence po CMP

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Nízká hladina cholesterolu a riziko krvácení

  • velmi nízké hodnoty LDL (< 1.7 mmol/l) mohou být spojeny s vyšším rizikem ICH  [Ma, 2019]
      • HR 1.65 pro LDL 1.29-1.7 mmol/l
      • HR 2.69 pro LDL < 1.29 mmol/l
  • riziko asociováno s nízkou hladinou LDL, nikoli  s podáváním hypolipidemické léčby
  • zvýšené riziko krvácení hrozí především u sekundárních hypolipidémií (malnutrice, hepatopatie, nádorové onemocnění, hyperthyreosa) a u pacientů s obecně vyšším rizikem ICH
  • příznivý vliv hypolipidemické léčby v prevenci iCMP nicméně výrazně převáží potenciální malé navýšení rizika ICH

Cílové hodnoty lipidů (dle ESC 2019)

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Přehled hypolipidemik

Hypolipidemikum Dominantní účinek
statiny
  ↓↓ LDL   
ezetimib ↓ LDL a celk chol.
inhibitory PCSK9 ↓ LDL a celk chol.
fibráty
  ↓↓ TG
  ↑ HDL
niacin
  ↑ HDL
  ↓ TG

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Statiny

Mechanismus účinku, interakce

  • kompetitivní inhibitory HMG‑CoA reduktázy   HMG‑CoA reduktáza
  • snižují LDL a celk. cholesterol (cílový LDL < 2,6 mmol/l)
  • významnou roli hrají i tzv. nelipidové účinky statinů (protizánětlivé, antitrombogenní, antioxidační a další)
  • statiny jsou účinné v prevenci ischemických cévních mozkových příhod u nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (KVO) po prodělané iCMP či TIA, ale i u osob se zvýšeným celkovým KV rizikem
  • rosuvastatin, fluvastatin mají vyšší riziko komplikací při současném užívání claritromycinu (preferovat azitromyci) [Li, 2014]
  • lipofilní lovastatin, simvastatin a atorvastatin, jsou metabolizovány za účasti CYP3A4 (izoenzym mikrosomálního systému cytochrom P 450), a tak má lékové interakce s ostatními látkami metabolizovanými za účasti CYP3A4
    • inhibitory CYP3A4: erytromycin, fluvoxamin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon a sertralin
    • dále mohou zvyšovat hladiny statinů v krvi antiarytmika (lidokain, propafenon a quinidin), benzodiazepiny, blokátory kalciových kanálů, amiodaron, karbamazepin, klozapin, cyklosporiny a nesedativní antihistaminika

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Dávkování

Intenzita statinové terapie (dle AHA/ASA 2013)
Intenzivní režim
průměrná redukce LDL > 50%
Střední intenzita
průměrná redukce LDL 30-50%
Nízká intenzita
průměrná redukce LDL  < 30%
atorvastatin (40) 80mg atorvastatin 10 (20) mg
rosuvastatin 20 (40) mg rosuvastatin 5 (10) mg
simvastatin 20-40 mg simvastatin 10 mg
pravastatin 40 (80mg) pravastatin 10-20 mg
lovastatin 40 mg lovastatin 20 mg

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Nežádoucí účinky / intolerance

Obecné kontraindikace statinů
  • hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
  • aktivní jaterní onemocnění / neobjasněné přetrvávající zvýšení AST a ALT > 3x ULN
  • po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku neužívajících účinnou kontracepci
  • závažné poškození ledvin u rosuvastatinu (clearance kreatininu < 0.30 ml/min)
  • u pacientů s myopatií ev. elevací CK > 10x
  • řada nežádoucích účinků není ve skutečnosti způsobena statiny a udává se,  že znovunasazení medikace je možné až v 92% případů (rechallenge[Zhang, 2013]
  • nežádoucí účinky:
    • myopatie (3-5%, závažná <1%) – spíše v  kombinaci např. s fibráty, ev. při interakci statinů s jinými léky  [Birtcher, 2015]
    • hepatopatie (1%)
    • nefropatie (kauzalita nejasná až sporná)
      • dle některých prací hlavně u vyšších dávek :  ≥ 10 mg ROS, ≥ 20mg ATV, ≥ 40 mg SIM   [Dormuth, 2013]
      • jiné práce spojitost nefropatie s užíváním statinů neprokázaly  [Bangalore, 2014]
      • analýza dat ze studie SPARCL dokonce naznačuje lepší ledvinné funkce u pacientů na statinu oproti placebu   [Amarenco, 2014]
      • u pacientů v HD programu není doporučeno léčbu statiny zahajovat   (AHA/ASA 2019 Acute stroke III/B-R)
    • neuropatie (symetrická axonální senzitivně-motorická), často regrese po vysazení statinu
  • CAVE konkomitantní medikace – viz riziko akutního renálního selhání při kombinaci rosuvastatinu a claritromycinu   [Li, 2014]

Monitorace léčby

  • viz níže

Statiny u žen ve fertilním věku

  • doporučena antikoncepce
  • při plánovaném těhotenství vysadit 1-2 měsíce před plánovaným početím, při zjištěné graviditě ihned vysadit!
  • nepodávat v průběhu kojení

Ezetimib

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.

Ezetimib

Ezetimib / Rosuvastatin  → viz zde

Ezetimib / Simvastatin
Preskribční omezení
Preskribční omezení

  od r. 2019 může ezetimib předepisovat i neurolog či PL

  • u nemocných adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-cholesterolu při použití vysoce intenzivní statinové terapie v maximální tolerované dávce nebo v případě statinové intolerance. Vysoce intenzivní statinová terapie je definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jednoho jiného statinu.
  • Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace CK po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po znovu nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující 4 násobek horních mezí bez klinické symptomatologie.
  • Cílová hodnota je stanovena pro pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku na méně než 2,6 mmol/l nebo snížení výchozí hladiny LDL cholesterolu přinejmenším o 50 % při výchozích hladinách 2,6 až 5,2 mmol/l a pro pacienty ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku na méně než 1,8 mmol/l nebo snížení výchozí hladiny LDL cholesterolu přinejmenším o 50 % při výchozích hladinách mezi 1,8 a 3,5 mmol/l

Inhibitory PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin typ 9)

  • monoklonální protilátky proti  PCSK9
  • snižují počet LDL receptorů na povrchu buněk, efekt na snížení LDL výrazný
  • Indikace
    • Hypercholesterolemie (herozygotní familární a nefamiliární) a smíšená dyslipidemie
      • v kombinaci se statinem a ev. s dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu nebo
      • v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován.
    • Homozygotní familiární hypercholesterolemie – u dospělých a dospívajících > 12 let v kombinaci s dalšími hypolipidemiky.
    • Prokázané AS kardiovaskulární onemocnění (infarkt myokardu, CMP nebo PAD)
      • v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu a ev. s dalšími hypolipidemiky
      • v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo je statin kontraindikován
    • studie  FOURIER
      • studie fáze 3 (statin vs statin + evolocumab 140mg á 14dní)
      • kombinace evolocumabu se statiny vedla kromě signifikantního poklesu hladin LDL i k redukci KV příhod  – relativní redukce kombinovaného endpointu (MI, CMP, KV smrt, koronární revaskularizace a nestabilní angina) o 15% během 22 měsíců – 9.8% vs. 11.3%  [Sabatine, 2017]
  • bococizumab – studie fáze 3 SPIRE  byla předčasně ukončena, benefit prokázán jen u vysoce rizikových pacientů [Ridker, 2017]

Fibráty

  • dominantní vliv na triglyceridy (TG) a HDL
  • hypolipidemická léčba fibrátem je v prevenci CMP indikována u osob s vysokým celkovým rizikem KVO, u nichž léčba statinem nevede k dostatečnému ovlivnění rizikových ukazatelů (TG a HDL-c) a u nichž i přes léčbu statinem zůstává vysoké tzv. reziduální riziko cévních příhod
Poznatky o vlivu fibrátů na výskyt iCMP
Poznatky o vlivu fibrátů na výskyt iCMP
  • ve studii VA-HIT bylo podávání gemfibrozilu nemocným s ischemickou chorobou srdeční s nízkou hladinou HDL-c i LDL-c spojeno s významným poklesem rizika ischemických CMP o 31 % ve srovnání s placebem
  • v dosud největší studii hodnotící vliv léčby fibrátem na výskyt kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu FIELD nebylo podávání fenofibrátu spojeno s významným snížením rizika všech CMP ani podskupiny ischemických iktů (pokles rizika o 10 %, resp. 9 %). Studie FIELD měla řadu metodologických limitací a výsledky je třeba hodnotit s tímto vědomím. U subpopulace sledovaných v rámci studie FIELD, kteří splňovali kritéria metabolického syndromu včetně přítomnosti typické diabetické dyslipidémie, přinesla léčba fenofibrátem významné snížení rizika makrovaskulárních příhod o 26 % (p = 0,014)
fenofibrat (200,267 mg)
  • FENOFIX 200,267 mg
  • LIPANTHYL  200,267 mg
  • SUPRELIP 200 mg
  • doporučená denní dávka je 200 mg (1 tbl)
  • užívat během hlavního jídla, protože z prázdného žaludku se lék hůře vstřebává
  • po zavedení léčby dodržovat dietní režim

Ostatní hypolipidemika

Inhibitory cholesteryl ester transfer proteinu (CETP) – trapiby

  • starší trapiby (torcetrapib, dalcetrapib) byly neúčinné či zatížené NÚ
  • bezpečnost anacetrapibu a dobrý efekt na ↓LDL a ↑HDL prokázala studie DEFINE  a studie REVEAL
    • nicméně firma MERCKL nezažádala FDA o registraci
  • zklamáním byly negativní výsledky a tedy i předčasné ukončení studie 3. fáze s evacetrapibem (ACCELERATE  [Stiles, 2015]

Niacin

  • zvyšuje hladiny HDL a snižuje TG
  • v I/2013 bylo doporučeno stažení kombinace niacin/laropiprant
    • randomizovaná studie HPS-2 THRIVE neprokázala efekt aditivního podávání se statinem, navíc byl vyšší výskyt NÚ

Monitorace hypolipidemické terapie

  Obsah dostupný pouze pro přihlášené předplatitele.