DOPLŇKY / MEDIKACE

Inklisiran (LEQVIO)

Vloženo 18.03.2024, poslední aktualizace 19.03.2024

v posledních letech došlo k redukci prevalence KVO díky ovlivnění vaskulárních rizikových faktorů v rámci primární a sekundární prevence (především arteriální hypertenze a dyslipidemie)
při léčbě statiny často nelze dosáhnout cílových hodnot sérových lipidů (Bytyci, 2022)
inklisiran otevírá nové možnosti léčby dyslipidemie; pomocí inovativní cílené degradace specifické mRNA vede k potlačení produkce proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9)
- tato revoluční technologie přináší možnost dlouhých aplikačních intervalů, což zvyšuje adherenci nemocných
díky vysoce specifickému účinku se jedná o léčbu bezpečnou, která je velmi dobře tolerována (většina NÚ se týká mírné lokální reakce na vpich)
- bezpečnost a efektivita ověřena sérií studií ORION; pro běžnou klinickou praxi jsou důležité hlavně výsledky klinických studií ORION-9, 10 a 11

proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) je regulační protein, který se váže na LDL-receptor lokalizovaný na povrchu buněčné membrány a ovlivňuje jeho působení
po internalizaci komplexu LDL-receptor + LDL-částice a jeho splynutí s lysozomem v cytoplazmě hepatocytu vede přítomnost PCSK9 k degradaci LDL-receptoru, který tak nemůže recyklovat zpět na povrch buňky
při absenci PCSK9 je recyklace LDL receptorů možná, čímž se zvyšuje clearence LDL částic a klesá jejich plazmatická koncentrace
toho lze dosáhnout 2 způsoby
- inhibicí PCSK9 pomocí monoklonálních protilátek, které se specificky vážou na cirkulující pool PCSK9 molekul a zabrání tak jejich vazbě na LDL-receptor (např. evolocumab, alirocumab)
- specifickým potlačení tvorby PCSK9 přímo v hepatocytu (např. inklisiran, který se řadí mezi tzv. malé interferující ribonukleové kyseliny – siRNA)
inklisiran se tedy, podobně jako monoklonální protilátky proti PCSK9, primárně používá ke snížení hladin LDL-cholesterolu (LDL-C)

po subkutánní aplikaci dojde během několika málo dní k úplnému vstřebání podané látky do krevního řečiště
následně se inklisiran dostává endocytózou dovnitř hepatocytu
- inklisiran je je konjugován s N-acetyl-galaktosaminem (GalNac), který slouží pro jeho cílený transport do jater
siRNA se postupně uvolňuje do cytoplazmy, kde vyhledává specifickou mRNA kódující tvorbu PCSK9
ta je následně endonukleázovou aktivitou komplexu degradována a dojde k cílené inhibici syntézy PCS9
prolongovaný účinek je dán pozvolným uvolňováním inklisiranu z endozomů do cytoplazmy hepatocytů a tvorbou stabilního ISC komplexu (induced silencing complex), který je schopen degradovat mnoho kopií mRNA pro PCSK9 (proto lze podávat inklisiran v dlouhých časových intervalech)

inklisiran není substrátem pro běžné transportéry léčiv a nepředpokládá se, že bude substrátem pro cytochrom P450
inklisiran není inhibitorem nebo induktorem enzymů cytochromu P450 nebo běžných transportérů léčiv ⇒ neočekává se, že by inklisiran měl klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky a nejsou očekávány ani klinicky významné interakce s atorvastatinem, rosuvastatinem nebo jinými statiny
častá AE: reakce v místě vpichu
účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován; inklisiran je vylučován ledvinami, proto neprovádět hemodialýzu ≤ 72 hodin od podání inklisiranu
těhoteství a kojení
- podávání inklisiranu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje
- není známo, zda se inklisiran vylučuje do lidského mateřského mléka, riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit

léčba dospělých osob s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií
- v kombinaci se statinem či dalšími hypolipidemiky u osob, které nedosahují cílových koncentrací LDL-C i přes užívání maximální tolerované dávky statinu (ev. s ezetimibem)
- samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu nebo u nichž je statin kontraindikován

přípravek je hrazen u pacientů, kteří adherují k dietním opatřením i stávající hypolipidemické terapii
předpokladem je léčba maximálně tolerovanou dávkou statinu v kombinaci s ezetimibem, která nevedla k dosažení cílové hodnoty LDL-C
- nevyužití ezetimibu musí být medicínsky zdůvodněno!! (viz níže)
úhrada probíhá formou zvlášť účtovaných léčivých přípravků (ZULP)
na rozdíl od monoklonálních protilátek proti PCSK-9 není terapie inklisiranem vázaná na centra a indikační kritéria v sekundární prevenci nejsou tak přísná

Primární prevence

LDL-C ≥ 3.1 mmol/l + heterozygotní FH bez KVO, DLCNS ≥ bodů nebo pravděpodobná dg FH dle kritérií MedPed

Sekundární prevence

LDL-C ≥ 2.5 mmol/l + heterozytní FH s KV onemocněním, DLCNS ≥ bodů nebo pravděpodobná dg FH dle kritérií MedPed
LDL-C ≥ 2 mmol/l + nefamiliární hypercholesterolémie či smíšená dyslipidémie + velmi vysoké KV riziko s manifestním KV onemocněním
- CMP/TIA
- AS postižení karotid či jiných tepen ≥ 50%
- ICHS/infarkt myokardu
- ICHDKK (PAD)
- tepenná revaskularizace

Úhrada je ukončena:

při nespolupráci pacienta nebo pokud není potvrzena účinnost
kritéria účinnosti:
- pokles LDL-C o ≥ 40% a/nebo dosažení cílové hladiny LDL-C
- efekt terapie se hodnotí při druhé aplikaci (3.měsíc) a mezi 5 a 7. měsícem (každopádně před podáním 3.dávky v 9.měsíci)

LEQVIO (inklisiran 284 mg, 1,5 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce)

doporučená dávka: 284 mg inklisiranu podávaná jako jednorázová s.c. injekce
schéma: počáteční dávka, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců
jak postupovat při zpoždění aplikace:
- plánovaná dávka opožděna < 3 měsíce: podat inklisiran a pokračovat dle původního schématu
- plánovaná dávka opožděna > 3 měsíce: zahájit nový dávkovací režim (opět podat počáteční dávku, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců)
inklisiran lze podávat okamžitě po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9
- pro udržení snížení LDL-C se doporučuje, aby byl inklisiran podán do 2 týdnů po poslední dávce monoklonální protilátky inhibující PCSK9